Biologia molecularã a maladiilor autoimune organo-specifice

Posted on March 16, 2012

0


 

O serie de maladii cu substrat imunitar se caracterizeazã prin spectrul foarte limitat al specificitãţii autoanticorpilor serici şi implicit prin limitarea leziunilor tisulare la ţesutul ţintã: tiroidita autoimunã Hashimoto, boala Basedow-Graves, diabetul zaharat insulino-dependent, myasthenia gravis, anemia pernicioasã, boala Addison, insuficienţa ovarianã primarã, pemphigus.

Cel mai adesea, autoanticorpii sunt specifici faţã de componente ale sistemului endocrin. Adeseori, în cazuri patologice, în organism se sintetizeazã anticorpi cu specificitate faţã de un anumit receptor hormonal. Mecanismul inducţiei sintezei acestor anticorpi nu se cunoaşte, dar se considerã cã receptorii de hormoni sunt “secretaţi” de celule în mediul intern. Moleculele sunt preluate şi prelucrate de celulele specializate şi sunt prezentate limfocitelor. Anticorpii anti-receptor hormonal pot sã blocheze funcţia hormonului respectiv.

Autoanticorpii faţã de receptorii pentru hormonii hipofizari şi faţã de receptorii organului ţintã au rol determinant în progresia unor maladii. Cei mai studiaţi sunt anticorpii anti-receptor pentru TSH şi anti-receptor de insulinã. Efectele fizio-patologice ale anticorpilor anti-receptori hormonali sunt variate. Anticorpii pot stimula activitatea receptorului şi efectul este intensificarea activitãţii secretorii a glandei (efect mimetic hormonal) sau invers, blocheazã receptorul şi efectul se reflectã în inhibiţia activitãţii secretorii. La acelaşi pacient pot coexista ambele variante de anticorpi. De exemplu, anticorpii faţã de receptorul periferic de insulinã, se gãsesc la un numãr mic de pacienţi cu diabetus melitus insulino-rezistent, dar şi la cei hipoglicemici. Pacienţii cu aceste manifestãri au o maladie autoimunã de fond, cel mai adesea lupus eritematos diseminat.

Uneori, pacienţii hiperglicemici insulino-rezistenţi, evolueazã spre hipoglicemie. S-a presupus cã autoanticorpii cu titru crescut, distrug receptorul de insulinã şi de aici ar rezulta rezistenţa maladiei la hormonul circulant, iar autoanticorpii anti-receptor de insulinã, cu titru scãzut, produc o stimulare a receptorului (mimeazã acţiunea hormonului) şi efectul este hipoglicemia. Se pare însã cã autoanticorpii au specificitate faţã de epitopi diferiţi ai receptorului, ceea ce explicã diferenţele acţiunii lor.

Diabetus mellitus insulino-dependent

Maladia s-a reprodus experimental la şoarece. Insulele sunt infiltrate cu limfocite. Sunt lizate celulele B ale insulelor, procesul distructiv excluzând alte tipuri celulare, care rãmân intacte. Dupã instalarea hiperglicemiei, gradul infiltrãrii mononucleare scade. Infiltratul constã din macrofage, celule dendritice, TCD4, TCD8, NK şi mai puţin limfocite B.

În ser se detecteazã anticorpi anti-celule insulare pancreatice, cu specificitate citoplasmaticã şi anticorpi anti-componente membranare (decarboxilaza acidului glutamic). Aceastã enzimã se gãseşte în citoplasma celulelor B pancreatice, dar funcţia ei este necunoscutã. Aceiaşi enzimã se gãseşte în neuronii care produc inhibitorul transmiterii impulsului nervos – acidul γ-aminobutiric. La epileptici, ca şi la pacienţii IDDM, titrul anticorpilor anti-glutamic acid-decarboxilazã este crescut. Enzimă citoplasmaticã se gãseşte şi la nivelul membranei plasmatice, unde devine ţinta sistemului imunitar şi induce sinteza autoanticorpilor. Agentul etiologic al IDDM nu este cunoscut, dar poate fi un picornavirus (Coxsackie B4) litic pentru celulele B insulare, ale cãrui antigene dau reacţie încrucişatã cu antigene self. Diferite substanţe toxice cu efect litic ar elibera antigenele celulare. Celulele B insulare pot fi lizate direct, sub acţiunea infecţiei virale sau de cãtre macrofage, care detecteazã antigenele virale. Agenţii chimici diabetogeni (aloxan, streptozocinã etc.) distrug celulele B prin diferite mecanisme şi reproduc maladia, cu sinteza auto-anticorpilor anti-celule insulare. 

Limfocitele CD8 (T citototoxice) reprezintã 25-35% dintre limfocitele T circulante. Funcţia lor constã în efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri, malignizate sau alogenice.

(după Imunologie şi imunochimie, Grigore Mihăescu)

————————-

Expresia crescută de GAD65 şi GABA în celulele pancreatice beta-afectează în prima fază de secreţia de insulină. GABA produs în celule  β reglează funcţia de eliberare hormonală a pancreasului sau ca o moleculă de semnalizare paracrine de comunicare între celulele beta şi alte celule endocrine din insulele Langerhans.    (Satin LS,  Kinard TA -1998)

Glutamatdecarboxilaza  este o enzimă ce catalizează decarboxilarea glutamatului în acid gama-amino butiric (GABA) şi dioxid de carbon (CO2). GAD exista în două izoforme codificate de gene diferite: GAD 1 şi GAD 2.

Iniţial s-a constatat că serul unor pacienti tineri, recent diagnosticaţi cu diabet zaharat, a precipitat o proteină cu greutatea moleculară de 64 kDa din celulele insulelor Langerhans umane. Apoi proteină  a fost identificată ca fiind glutamatdecarboxilaza, cu cele doua forme. Aceste izoforme sunt GAD 67 şi GAD 65. GAD 1 si GAD 2 sunt exprimate în creier unde GABA are rol de neurotransmiţător; GAD 2 este exprimată şi în pancreas.

GAD este o enzimă, care datorită asemănărilor cu unele proteine bacteriene poate provocă o reacţie autoimună împotriva celuleor beta ale pancreasului în diabetul zaharat tip 1.

În contrast cu ICAS şi IaaS, anticorpii GAD65 persistă în serul pacienţilor cu DZ tip 1 – timp de cca. 12 de ani de la diagnostic, în ciuda declinului progresiv în funcţia celulelor β (J Autoimmun 1994). Un studiu recent a constatat că 80% din subiecţi au rămas cu anticorpi pozitivi GAD65 timp de 12 ani de la diagnosticul lor initial. (Diabetes 2002). GAD65 este considerat a fi un autoantigen cheie în procesul diabetogen.

 

Tagged:
Posted in: Uncategorized