Genetica molecularǎ, epigenetica, nutrigenomica şi reglarea metabolicǎ transcriptionalǎ în diabetul zaharat

Posted on May 11, 2010

0


Genetica molecularǎ, epigenetica, nutrigenomica şi reglarea metabolicǎ transcriptionalǎ în diabetul zaharat

In cuvântul de deschidere al congresului, A. Hattersley, din Exter, Marea Britanie a prezentat marile succese tehnologice obţinute în ultimul timp în domeniul geneticii diabetului zaharat. Aceste date au fost susţinute şi de colaboratorul lui, T. Frayling în cadrul simpozionului “Rising Star” încadrându-se astfel în una din cele mai bune 4 prezentari ale cercetatorilor tineri.

Folosind tehnica “genome-wide scanning” la câteva mii de pacienţi cu diabet zaharat şi persoane sǎnǎtoase, cu ajutorul unor cipuri speciale au fost analizate simultan 500 000 de gene şi descoperite toate mutaţiile punctiforme ale acestora (SNP´s, single nuclear polymorphisms), fiind astfel descoperitǎ gena obezitǎţii. Aceastǎ genǎ FTO (fused toes gene) este asociatǎ cu obezitatea la copii începând cu al patrulea an de viaţǎ (Frayling et al. Science 2007). Aceasta poate conduce prin obezitatea la diabet zaharat. Odatǎ cu aceastǎ descoperire, presa britanica a scris: “Medicii au descoperit gena obezitǎţii!”

Prin aceeaşi tehnicǎ s-au descoperit alte aproape 600 de mutaţii SNP care apar cu o frecvenţǎ crescutǎ în cazul diabetului zaharat tip 2, dintre care 40 având un factor de corelaţie puternic cu acesta. Rezultatele obţinute de grupul condus de Froguel şi cel de la Wellcome-Trusts în colaborare cu cercetatorii din Exter, corespund îndeaproape în cazul celor 40 de gene puternic asociate diabetului. Cea mai mare semnificaţie pentru diabetul tip 2 o are gena TFC7L2, care a fost încǎ din 2006 indentificatǎ în populaţia islandezǎ.

Datoritǎ descoperirilor de ultimǎ orǎ în domeniul screeningului genetic, în curând va fi posibilǎ evaluarea riscului de îmbolnǎvire în rândul populaţiei testate. In holurile şi sǎlile congresului s-a auzit în mai multe rânduri afirmaţia optimistǎ “genetica diabetului de tip 2 va fi rezolvatǎ în câteva luni”.

Astǎzi sunt definite clar mutaţiile genetice care conduc la diabetul zaharat al nou-nǎscutului. Astfel, s-au descoperit 6 mutatii care conduc la diabet tranzitoriu sau definitiv în cazul nou-nǎscuţilor. Aceste mutaţii la nivelul genei 6.2 modifica porţiunea internǎ a canalului de potasiu de la nivelul celulei beta pancreatice. Astfel secretia de insulinǎ este îngreunată. Acelaşi lucru se întamplǎ şi în cazul unei mutaţii genetice la nivelul SUR-1 (receptorul sulfonilureic 1), porţiunea externǎ a canalului de potasiu. Aceşti pacienţi, deşi în numǎr foarte mic, pot fi trataţi în mod ideal nu cu insulinǎ ci cu preparate sulfonilureice.

In alte douǎ sesiuni ale congresului s-a discutat pe larg despre rezultatele studiilor genetice care asociazǎ diabetul şi obezitatea. Astfel, s-au gǎsit dovezi care atestǎ rolul etiologic al modificărilor în kinaza dependentă de cyclină precum şi al variantelor genelor IGF2BP2 şi VEGFA în diabet. Au fost deasemenea prezentate rezultate la pacienţi cu diabet tip 1, studiile fiind efectuate cu aceaşi tehnicǎ geneticǎ ‘Chip’.

O altǎ sesiune plenarǎ a avut ca temǎ centralǎ interacţiunea geneticǎ – alimentaţie şi rolul ei asupra diabetului zaharat, sindromului metabolic şi riscului cardiovascular. In modele experiementale s-a arǎtat de exemplu, cǎ modificǎri nedorite ale stilului de viaţǎ, cum ar fi aportul lipidic crescut sau concentraţia scǎzutǎ de acizi greaşi polinesaturaţi (PUFA) la pǎrinţi, au efecte nefaste asupra greutăţii la animale din generaţiile urmǎtoare. Aceastǎ ramurǎ nouǎ a geneticii care studiazǎ influenţa alimentaţiei asupra rǎspunsului genic, a cǎpǎtat denumirea de nutrigenomicǎ. Mecanismele prin care aceasta acţioneazǎ au la bazǎ cǎi epigenetice care inflenţeazǎ expresia genomicǎ, de exemplu prin metilarea CpG (citozinfosfat guanidinǎ). Astfel, pe aceastǎ cale acelaşi material genetic poate fi tradus diferit dând naştere la sintezǎ proteticǎ diferitǎ.

Titlul celei de-a 42-a lucrǎri Minkowski prezentatǎ de M. Stoffel din Elveţia a fost: “Controlul transcripţional al metabolismului în DZ tip 2: lecţii pe care le învǎţǎm din hrǎnire şi post”.

Autorul a prezentat în aceastǎ lucrare modificǎrile materialului genetic ce pot surveni prin alimentaţie, cât şi efectele acestora asupra metabolismului. Parcurgând paşii transcripţionali, informaţia geneticǎ ajunge sǎ se reflecte diferit la nivelul celulelor ţintǎ. Astfel a accentuat rolul semnalului dat de insulinǎ la nivel hepatocitar dar şi hipotalamic. Transcripţia geneticǎ şi efectele sale pot fi influenţate prin alimentaţie şi post.

Un rol important îl joacǎ factorul Foxa2 din celulele hepatice. Acesta este esenţial în degradarea trigliceridelor, cetogenezǎ şi beta-oxidare. In DZ tip 1 factorul Foxa2 se gǎseşte în formǎ activǎ în nucleul celular şi participǎ la cetoacidozǎ, iar în DZ tip 2 se gǎseşte în formǎ inactivǎ în citosolul hepatocitar conducând la steatozǎ hepaticǎ şi insulino-rezistenţǎ.

In hipotalamusul lateral, Foxa2 participǎ la reglarea aportului alimentar prin modificarea concentraţiei orexinei hipotalamice şi a MCH (melanine-concentrating hormone). Deoarece Foxa2 este reglat prin alimentaţie şi post, M. Stoffel şi-a încheiat prezentarea printr-o imagine cu un automat plin cu batoane de ciocolatǎ peste care era lipit urmǎtorul sfat: “Rezistaţi gustǎrilor, menţineţi Foxa2 în viaţǎ” (Resist the snacks, keep your Foxa-2 alive!)

Autor:         Prof. Dr. med. Helmut Schatz, Clinica Medicalǎ Universitarǎ Bergmannsheil din cadrul Universitǎţii Ruhr, Bochum

Traducere:  Simona Nandrean, Fineas Nandrean

WEB – www.diabetes-deutschland.de/archiv_5260.htm

http://www.drdv.de

Posted in: Uncategorized