Strategii terapeutice in bolile autoimune

Posted on March 19, 2010

0


Rezumat

Numeroase terapii noi pentru prevenirea si tratamentul bolilor autoimune sunt in continuare studiate. Exista tratament antigen-specific (daca antigenul este cunoscut) si antigen-nespecific (rapamicina, ciclosporina A, glucocorticoizi, anticorpi monoclonali anticelule T, conjugate IL-2 toxina difterica, tacrolimus). Dezavantajul terapiei antigen-nespecifice este supresia pronuntata a functiei imune cu cresterea riscului de infectie si neoplasm. Glucocorticoizii prezinta risc de osteoporoza si diabet, ciclosporina A este asociata cu toxicitate renala. De prima importanta in tratamentul oricarei boli autoimmune este corectarea imunodeficientelor majore. In al doilea rand, se urmareste diminuarea functiei sistemului imun. Tratamentul cel mai des folosit este cel cu corticosteroizi. Pentru tratamentul tulburarilor severe se pot folosi agenti imunosupresivi ca metotrexat, ciclofosfamida, azatioprina. Terapia cu imunoglobuline pe cale iv este folosita pentru reducerea complexelor imune circulante. Pentru formele clinice moderate de boli reumatice autoimune se foloseste medicatia antiinflamatorie nesteroida.

Cuvinte-cheie: boli autoimune, tratament

Progresele recente in cunoasterea fiziologiei sistemului imun si mecanismelor de toleranta ale antigenelor self deschid noi strategii terapeutice in bolile autoimune(1). Rolul patogen al autoanticorpilor a fost semnalat intr-un numar limitat de boli autoimune la om, cum ar fi pemfigus (autoanticorpii antidesmogleina), boala Basedow (autoanticorpii antireceptor TSH), miastenia gravis (anticorpii antireceptor acetilcolina), anemia Biermer (autoanticorpii antifactor intrinsec), boala Willebrand dobandita (autoanticorpii anti-vWF), boala autoimuna antifactor VIII, sindromul Goodpasture (autoanticorpi antimembrana bazala), unele neuropatii periferice asociate cu autoanticorpi IgM monoclonali (autoanticorpi anti-MAG). Rolul patogen al anumitor autoanticorpi este probabil in cursul LES (autoanticorpii anti-DNA nativ), al  indroamelor antifosfolipidice (autoanticorpi fata de un complex fosfolipoproteic), vasculitele ANCA-pozitive (autoanticorpi anticitoplasma polimorfonuclearelor). In bolile autoimune, mai ales in cursul puseelor, este necesara epurarea autoanticorpilor prin plasmafereza sau prin coloane de afinitate, neutralizarea autoanticorpilor prin imunoglobuline polivalente (imunoglobuline administrate intravenos, Ig iv), diminuarea sintezei de autoanticorpi prin chimioterapie imunosupresiva si, eventual, elaborarea de strategii care urmaresc inducerea unei anergii periferice a limfocitelor B autoreactive.

Studiul pe modele experimentale a relevat sigur rolul patogen predominant al limfocitelor CD4 autoreactive in unele boli autoimune. In aceste cazuri, repertoriul receptorilor T (TCR) ai limfocitelor patogene si epitopii peptidici ai autoantigenelor sunt frecvent diminuate. Rolul inductor al limfocitelor T, fenotip Th1, a fost demonstrat in  cazul encefalomielitei alergice experimentale (EAE) sau al artritei induse de colagen. La om, rolul patogen al limfocitelor T autoreactive este sustinut in cursul poliartritei reumatoide, sindromului Gougerot-Sjögren si diabetului zaharat tip 1. Este doar o ipoteza in cazul psoriazisului, pemfigoidului bulos si al unor uveo-retinite. In aceste cazuri, interventia imuna tintita asupra celulelor T si receptorilor acestora trebuie sa fie indicata, se recurge la vaccinarea cu limfocite T sau vaccinarea peptidica, inducerea tolerantei T pe cale orala, inhibarea selectiva a expansiunii clonelor autoreactive Vâ diminuate sau blocarea competitiva a peptidelor autoantigenice ale moleculelor CMH.

In general, strategiile care sa diminueze cantitatea de autoanticorpi circulanti sau sa interfereze cu activarea clonelor limfocitelor T respecta principiul urmator: procesul patogen este legat de un raspuns imun fata de antigeneleself.

Aceasta ipoteza ar putea sta la baza strategiilor terapeutice care tintesc inhibarea proceselor aflate la originea caracterului antigenului self de imunogen. Datele recente in legatura cu existenta unei autoreactivitati T si B arata ca autoimunitatea patologica este o posibila consecinta a unor perturbari ale mecanismelor umorale si celulare care controleaza in mod normal autoreactivitatea la subiectul aparent sanatos, mai degraba decat un raspuns imun declansat de un imunogen. Tratamentul bolilor autoimmune se orienteaza catre restaurarea sau stimularea mecanismelor fiziologice ale controlului autoimunitatii mai curand decat catre supresia raspunsurilor imune. Vaccinarea T, efectul pe termen lung al tratamentului cu Ig iv si grefa de maduva reprezinta probabil exemple de tratament bazate pe aceasta idee(2-4).

Principalele medicamente imunosupresoare nespecifice

Glucocorticoizii

Mecanismele de actiune ale glucocorticoizilor asupra sistemului imun sunt multiple. Corticoizii inhiba migrarea leucocitelor catre focarul inflamator, interfereaza cu proprietatile de adeziune si functiile de bactericidie, inhiba proliferarea si citotoxicitatea limfocitelor T. Glucocorticoizii prezinta actiunea directa pe limfocitele B. Acestea induc sinteza de lipocortina 1 cu activitate antifosfolipaza A2. Gluocorticoizii se leaga de receptorii acestora, migreaza in nucleul celulei si se fixeaza pe GRE (gluc ocoticoid responsive elements). Consecinta este modularea transcrierii citokinelor, in special inhibarea sintezei de IL-1, IL-6 si TNF-á si inhibarea sintezei receptorului IL-2. Corticoizii inhiba transcrierea genelor metaloproteinazelor implicate in degradarea colagenului si membranelor bazale. Glucocorticoizii stimuleaza producerea de IkB, inhibitorul translocatiei nucleare a NF-kB, un factor major al transcrierii genelor citokinelor si moleculelor de adeziune(2).

Ciclosporina, FK506 si rapamicina

Ciclosporina A si FK506 (tacrolimus) actioneaza selective pe limfocitele T activate. Receptorul intracitoplasmatic al ciclosporinei este ciclofilina. Rapamicina este un imunosupresor T care impiedica expansiunea clonala a celulelor T stimulate de antigen. Efectul acestor compusi depinde de concentratia celulara a acestora. Limita apropiata care separa pragul de eficienta si cel de toxicitate face ca utilizarea acestora sa fie dificila. Efectele secundare principale ale ciclosporinei A sunt insuficienta renala, hipertensiunea arteriala si riscul aparitiei tumorilor, in special al limfoamelor si neoplaziilor cutanate. Eficienta ciclosporinei si FK506 a fost demonstrata in cursul uveitelor autoimune, psoriazisului rezistent si sindroamelor nefrotice cortico-dependente. Succesul terapeutic a fost semnalat in cursul poliartritei reumatoide, al bolii Crohn si al unor miozite inflamatoare.

Chimioterapia imunosupresiva

Chimioterapia imunosupresiva actioneaza blocand proliferarea celulelor in diviziune. Ciclofosfamida este un agent alchilant citotoxic. Ciclofosfamida provoaca limfopenie predominant pe limfocitele B la doze mici, iar la doze mari afecteaza limfocitele CD4 si CD8. Efectul ciclofosfamidei depinde de modul de administrare al medicamentului: diminuarea anticorpilor este observata cand ciclofosfamida este utilizata in bolus intravenos discontinuu, in timp ce supresia raspunsurilor T este obtinuta cand se utilizeaza oral continuu. Efectele secundare toxice si neoplaziile induse sunt mai frecvente cand se utilizeaza oral. Eficienta ciclofosfamidei a fost demonstrata in tratamentul manifestarilor renale si neurologice grave din lupus, in cursul poliartritei reumatoide severe si al bolii Wegener. Azatioprina este un antagonist al metabolismului purinelor, care actioneaza in vitro pe limfocitele T. Eficienta a fost semnalata in cursul diverselor boli sistemice care implica limfocitele T si limfocitele B. Utilizarea se insoteste de mielosupresie, risc de infectii si aparitia de tumori induse viral. Metotrexatul este un inhibitor al acidului folic care prezinta toxicitate hepatica si pulmonara. Eficienta sa a fost demonstrata in cursul poliartritei reumatoide severe si al psoriazisului. Mecanismul de actiune inca nu este cunoscut: probabil, mai curand prin intermediul efectelor antiinflamatoare, decat prin efectele imunomodulatoare, astfel incat metotrexatul ar fi eficace in cursul unor anumite boli autoimune.

CTLA 4-Ig

Mecanismul efectului imunosupresor al moleculei CTLA4 cuplata la imunoglobulina (CTLA4-Ig) consta in faptul ca molecula inhiba interactiunea dintre moleculele CTLA4-B7 pe celulele prezentatoare de antigen si molecula costimulatoare CD28 pe membrana limfocitelor T.

Agonist de Fas

S-a sugerat ca tratamentul cu agonist de Fas induce apoptoza clonelor autoreactive. Tratamentul nu este specific indreptat fata de clonele patogene, induce apoptoza si a altor cellule (ex. hepatocite). Se studiaza moleculele impotriva enzimei de conversie a IL-1 (ICE) care joaca rol central in fenomenele de apoptoza indusa prin TNF si Fas-L. Anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali folositi in terapie actioneaza pe limfocitele T si/sau celulele prezentatoare de antigen. In prezent, acestia sunt in principal utilizati in transplant. Anticorpii anti-CD3 induc imunosupresie accentuata nespecifica, anticorpii anti-CD4 induc apoptoza si/sau anergia clonelor T activate. Succese terapeutice au fost observate folosind anticorpi monoclonali in cursul poliartritei reumatoide, psoriazisului si bolii Crohn. Anticorpii monoclonali impotriva receptorului IL-2 (CD25) blocheaza specific celulele T activare de antigen. Acestia au fost utilizati in transplant. Anticorpii monoclonali impotriva moleculelor de adeziune sunt imunosupresori si au fost utilizati cu succes la pacientii cu poliartrita reumatoida severa(3).

Citokine si anticorpi anticitokine

Concentratiile crescute in ser si tesuturi ale citokinelor proinflamatoare (IL-1, IL-6, TNF) sunt crescute in cursul numeroaselor boli autoimune, fara sa se stie precis daca aceasta secretie este cauza sau consecinta bolii. Anticorpii anti-TNF sunt eficienti in cursul poliartritei reumatoide. Daca se considera ca anumite simptome pot fi ameliorate de anticorpi anti-citokine, este dificil de a crede ca vindecarea unei boli autoimune se poate obtine numai prin utilizarea de citokine. Cel putin in teorie, strategiile care utilizeaza citokine de tip Th2 ar putea fi utilizate in cursul bolilor dependente de citokine de tip Th1(2,3).

Imunoglobulinele polivalente intravenoase

Ig iv contin toate subclasele de IgG prezente in plasma normala. Eficienta Ig iv depinde de mai multe mecanisme de actiune. Unul dintre mecanisme consta in faptul ca Ig iv contin anticorpi antiidiotip impotriva autoanticorpilor. Astfel, perfuzia cu Ig iv antreneaza diminuarea rapida a titrului de autoanticorpi care reflecta neutralizarea autoanticorpilor prin antiidiotip. Aparitia de anticorpi antiidiotip a fost constatata in timpul remisiunii spontane a bolilor autoimune, de exemplu in miastenie sau sindromul Willebrand autoimun. Prezenta de anticorpi antiidiotip ar putea explica, in parte, eficienta Ig iv de durata. Autoanticorpii antiidiotip care recunosc determinantii idiotipici ai Ig de suprafata ale limfocitelor B prezinta drept consecinta reglarea negativa a celulelor B cu diminuarea producerii de autoanticorpi. Ig iv contin anticorpi specifici impotriva moleculelor numeroase de la suprafata limfocitelor implicate in reglarea raspunsului imun: este cazul lui CD4, moleculelor de clasa I, al moleculelor CD5 si al receptorului celulelor T. In cursul purpurei trombocitopenice, Ig iv actioneaza in principal blocand functia receptorilor Fc in splina. Ig iv prezinta un rol inflamator, impiedicand legarea fractiilor C3b si C4b ale complementului la nivelul tintei, ceea ce explica eficienta acestora in cursul dermatomiozitei si in inhibarea producerii de citokine proinflamatoare(5-9).

Vaccinarea cu celule T si vaccinarea peptidica

Recunoasterea antigenului de clona T patogena ar putea, teoretic, sa fie prevenita vaccinand pacientul cu celule inactivate ale clonei T sau peptidelor receptorului celulelor T sau un peptid neimunogen asemanator autoantigenului. Vaccinarea T consta in a injecta doze scazute de clone T autoimmune inactivate, care actioneaza prin stimularea limfocitelor T antiidiotip. Aplicarea acestei tehnici s-a incercat in cursul sclerozei multiple si al poliartritei reumatoide. Interesul pentru vaccinarea cu celule T consta in selectivitatea acesteia. Vaccinarea peptidica consta in administrarea de structuri peptidice ale regiunilor care determina complementaritatea receptorilor celulelor T oligoclonali de a stimula raspunsurile citotoxice si de a produce anticorpi specifici acestui peptid. Uneori, vaccinarea peptidica ar putea sa agraveze boala, pentru ca peptidele utilizate pot sa actioneze ca antagonisti ai receptorului. Administrarea peptidului de sinteza analog autoanti-genului – dar neimunogen – ar actiona prin competitie in legatura peptidului antigenic cu moleculele de clasa a II-a. Aplicarea in terapie a acestui vaccin peptidic specific necesita cunoasterea repertoriului receptorilor T si a moleculelor de clasa a II-a ale CMH implicate in aparitia bolii autoimune(10).

Toleranta T pe cale orala

Toleranta pe cale orala are scopul inducerii supresiei raspunsului celulelor T (sau B) printr-un antigen. Administrarea orala de colagen pacientilor cu poliartrita reumatoida are efect diferit, in functie de doza ingerata: doze crescute de antigen induc apoptoza clonelor patogene, in timp ce doze scazute induc un raspuns de tip Th2 al limfocitelor intraepiteliale(2).

Grefa de maduva

Grefa de maduva provoaca distrugerea clonelor patogene. Remisia poliartritei reumatoide s-a observat la bolnavi tratati cu alogrefa de maduva pentru hemopatie. Tratamentul cu alogrefa de maduva se foloseste la bolnavi care necesita doze crescute de ciclofosfamida (sclerodermie, LES si PR). N

Bibliografie

1. Suryaprasad A. G., Prindiville T. Autoimmune Reviews 2003; 2: 346-57.

2. Kourbeti I. S., Boumpas D. T. Biological therapies of autoimmune diseases Current Drug Targets-Inflammation & Allergy 2005; 4: 41-7.

3. Bair Y. A., White R. H., Kravitz R. L. Mandating coverage of biologic therapies for Rheumatic disease: Where evidence and politics meet Arthritis & Rheumatism 2006; 55: 353-4.

4. Dalakas M. C., Intravenous immunoglobulin in autoimmune neuromuscular diseases. JAMA 2004; 292(12): 1429-30.

5. Marinos C., Dalakas M. D. Intravenous Immunoglobulin in autoimmmune neuromuscular diseases. JAMA, 2004 ; 291 : 2367-75.

6. Danieli M. G., Cappelli M., Malcangi G., Logullo F., Salvi A., Danieli G. Long term effectiveness of intravenous immunoglobulin in Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1649-54.

7. Lapointe B. m., Hers L. M., Gill V., Metz L. M., Kubes P. IVIg therapy in brain inflammation etiology-dependent differential effects on leucocyte recruitment. Brain 2004; 127: 2649-56.

8. Nishimoto Y., Koga M., Kamijo M., Hirata K., Yuki N., Immunoglobulin improves a model of acute motor axonal neuropathy by preventing axonal degeneration. Neurology. 2004; 62: 1939-44.

9. 15. Takahashi Y., Takata T., Hoshino M., Sakurai M., Kanazawa I. Benefit of IVIg for longstanding ataxic sensory neuropathy with Sjögren’s syndrome. Neurology 2003; 60: 503-5.

10. Chernajovsky Y., Gould D. J., PodhajcerO. L. Gene therapy for autoimmune diseases:  Quo vadis? Nat Rev Immunol 2004; 4: 800-11.

Autor: Inimioara Mihaela Cojocaru1, Manole Cojocaru2 1Universitatea de Medicina si Farmacie „Carol Davila”, Clinica de Neurologie, Spitalul Colentina, Bucuresti 2Romar Medicare, Laboratorul Clinic Colentina.

http://www.xbeauty.ro/articole