Hiperglicemia cronica sta la baza producerii leziunilor cronice specifice DZ

Posted on December 31, 2009

0


Autori: Anca Popa, Crina Sinescu, Raluca Ciomag, Adam F*
* Dr. Anca Popa, Prof. Dr. Crina Sinescu, Dr. Raluca Ciomag, Dr. Floridor Adam, Clinica de Cardiologie, U.M.F. “Carol Davila”, Spitalul Clinic de Urgenta “Bagdasar-Arseni”, Bucuresti.

Indiferent de motivul aparitiei ei, hiperglicemia cronica sta la baza producerii leziunilor cronice specifice DZ. Efectele ei negative se manifesta prin fortarea unor cai metabolice anormale, dintre care cele mai importante sunt:

glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor;

activarea excesiva a caii poliol;

stimularea producerii radicalilor liberi de oxigen si a peroxidarii lipidelor, in special a LDL-C (low density lipoprotein colesterol) si scaderea capacitatii antioxidante (2).

Glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor conduce la scaderea catabolismului LDL-C si VLDL (very low density lipoprotein), la cresterea catabolismului HDL-C (high density lipoprotein colesterol) si la stimularea sintezei hepatice de VLDL, toate aceste fenomene favorizand ateroscleroza. Alte modificari secundare glicozilarii proteinelor sunt: alterarea ubicuitara a structurii si a functiei proteinelor din vase si din nervi, cresterea susceptibilitatii proteinelor glicozilate la stresul oxidativ, ingrosarea membranei bazale glomerulare si ingrosarea peretilor capilari, modificari care stau la baza aparitiei micro- si macroangiopatiei diabetice (2, 3).

In conditii de hiperglicemie cronica, are loc o crestere a sintezei colagenului si o incetinire a degradarii lui, fenomene partial stopate de terapia cu insulina.

Procesul de glicozilare a moleculelor de colagen de la nivelul cordului este responsabil de aparitia miocardiopatiei diabetice dismetabolice. Glicozilarea enzimatica a proteinelor continand acid sialic scade incarcarea electronegativa a acestora, ceea ce conduce la diminuarea respingerii fiziologice fata de albuminele plasmatice incarcate electronegativ la nivel glomerular renal, cu producerea micro- si ulterior a macroalbuminuriei diabetice. Scaderea electronegativitatii endoteliului favorizeaza cresterea adezivitatii plachetare si proteice pentru fibrinogen, declansand modificari micro- si macrovasculare.

Hiperglicemia, impreuna cu o productie excesiva de sorbitol si fructoza, rezultate din activarea caii polio,l conduc la hiperosmolaritate plasmatica, care favorizeaza afectarea celulei nervoase, cu scaderea vitezei de conducere nervoasa si cu producerea unor demielinizari segmentare. Aceste modificari stau la baza aparitiei neuropatiei diabetice, inclusiv a celei cardiovasculare, care se traduce prin: tahicardie cu ritm stabil, cresterea dispersiei QT, alungirea intervalului QT, care favorizeaza tulburarile de ritm si moartea subita, scaderea variabilitatii R-R, lipsa durerii in cadrul infarctului miocardic acut (IMA), hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari circulatorii cerebrale si ale extremitatilor, edeme ale membrelor inferioare (4). DZ este responsabil si de aparitia unor modificari hemoreologice, in cadrul carora eritrocitele devin mai rigide, din cauza modificarilor membranelor celulare legate de glicozilarea proteinelor, inclusiv a Hb. Se produc, de asemenea, alterari ale functiei trombocitare, cu cresterea agregabilitatii lor, ca raspuns la modificarile suferite de colagenul vascular si o sinteza crescuta de tromboxan A2. Echilibrul fluido-coagulant este modificat, prin cresterea concentratiilor unor factori ai coagularii (ex.: von Wilebrandt, VII, VIII, X), prin scaderea heparansulfatilor, prostaciclinei si prin reducerea fibrinolizei. Vasodilatatia mediata de oxidul nitric endotelial este scazuta (5).

Carenta de insulina conduce la deficit in lipoproteinlipaza, care coexista cu anomalii ale unor apolipoproteine, rezultatul fiind hipertrigliceridemie si hipercolesterolemie. Hipercolesterolemia neasociata hipertrigliceridemiei apare insa la diabetici la fel de frecvent ca in cazul nediabeticilor. Specificul dislipidemiei din DZ rezida din asocierea unui HDL-C scazut, cu trigliceride crescute si cu prezenta de particule de LDL-C mici si electronodense, cu potential aterogen ridicat, implicate in aparitia macroangiopatiei diabetice.

Suferinta cordului in DZ este deci consecinta intricarii variabile a urmatoarelor fenomene:

– macroangiopatia (ateroscleroza coronarelor si a vaselor mari);

– microangiopatia (afectarea arterelor cu diametrul sub 10 mm);

– neuropatia diabetica vegetativa (afectarea sistemului nervos simpatic si parasimpatic);

– miocardopatia dismetabolica (o consecinta a glicozilarii enzimatice si neenzimatice a structurilor miocardice-colagenice si a alterarii metabolismului energetic celular miocitar).

Macroangiopatia diabetica nu are nici o particularitate anatomica, fata de afectarea aterosclerotica a nediabeticilor. Se constata insa la diabetici o incidenta mai mare a tuturor manifestarilor macroangiopatice: cardiace, cerebrale, renale si vasculare periferice. In timp ce infarctul cerebral este mai frecvent inregistrat la sexul feminin, restul manifestarilor (cardiace si vasculare periferice) au o predominanta masculina (tabelul II).

Studiul prevalentei bolii coronariene la diabetici, fata de nediabetici, indica: o aparitie de 2-3 ori mai frecventa la aceeasi varsta, aparitia manifestarilor la o varsta mai tanara cu 7 pana la 10 ani si un risc relativ al mortalitatii cardiovasculare de 2-3 ori mai mare.

Infarctul miocardic acut la diabetici are o frecventa mai mare, caracterizandu-se la circa 80% dintre cazuri prin absenta simptomatologiei dureroase si printr-o mortalitate mai mare la o extensie egala a zonei infarctizate, din cauza frecventei crescute a tulburarilor de ritm si a insuficientei cardiace congestive (ICC), complicatii secundare miocardiopatiei diabetice dismetabolice si neuropatiei diabetice.

In prezent screening-ul pentru coronaropatie se adreseaza oricarui pacient diabetic cu:

– simptome cardiace tipice sau nu;

– electrocardiograma (ECG) de repaus cu semne sugerand ischemie/infarct;

– arteriopatie periferica sau carotidiana;

– stil de viata sedentar, varsta peste 35 ani si dorinta de a trece la un program activ de exercitii fizice;

– doi sau mai multi din urmatorii factori de risc asociati diabetului: ³colesterol  ³240 mg/dl, LDL  160 mg/dl, TA > 140/90 mm Hg, fumat, istoric familial de coronaropatie la varsta tanara, prezenta micro- /macroalbuminuriei (1).

Insulinorezistenta din DZ reprezinta un factor de risc independent pentru aparitia afectarii cardiovasculare. Ea este o componenta importanta a sindromului cardiovascular dismetabolic, supranumit sindromul „X” metabolic, care mai cuprinde hiperglicemie, dislipidemie (hipertrigliceridemie), hipercoagulabilitate, obezitate si hipertensiune arteriala (HTA). Insulinorezistenta precede dezvoltarea hiperglicemiei, ceea ce poate explica riscul crescut de boala cardiovasculara al cazurilor nou depistate de DZ tip II. Ea poate fi pusa in evidenta prin mai multe metode, cea mai simpla constand in calculul raportului dintre insulinemia plasmatica si glicemie, valoarea normala a acestuia situandu-se intre 6 si 7; in DZ tip II acest raport are valori intre 3 si 5.

ASPECTE PRIVIND TERAPIA DIABETULUI ZAHARAT SI A COMPLICATIILOR LUI CARDIOVASCULARE

Reducerea riscului afectarii cardiovasculare la diabetici se poate realiza printr-un complex de interventii terapeutice asupra DZ si a factorilor de risc. O importanta deosebita este reprezentata de controlul glicemic intensiv, cu administrare de insulina de 3-4 £ori/zi, pentru mentinerea unui nivel al HbA1C  6,2%. In acest sens, studiul UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a aratat ca pentru orice crestere a HbA1C cu 1%, riscul cardiovascular creste cu 11%, iar studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) demonstreaza ca un control glicemic strict cu mentinerea HbA1C sub 6,2% reduce riscul afectarii microvasculare (retinopatiei) cu 50%, iar pe cel al afectarii macrovasculare, la limita semnificatiei statistice (6, 7).

In ceea ce priveste antidiabeticele orale, sulfonilureele blocheaza canalele ATP-azice K+ dependente, atat in pancreas, cat si la nivel miocardic, limitand preconditionarea ischemica si atenuand vasodilatatia coronariana. Diferiti derivati de sulfoniluree au specificitate diferita pentru canalele K+-ATP vasculare/miocardice (de ex., glibenclamidul inhiba raspunsul vasodilatator arterial in masura semnificativ mai mare decat glimepiridul). Totusi, in prezent, nu exista o unanimitate de opinii legata de alegerea unui anumit derivat de sulfoniluree la diabeticii cu afectare coronariana (1).

Biguanidele au un impact cardiovascular pozitiv, datorita actiunii lor antiaterosclerotice secundare efectului hipolipemiant, antiagregant, de reducere a disfunctiei endoteliale si de scadere in greutate. Ele reduc incidenta complicatiilor macrovasculare, a decesului coronarian (cu 36%), dar sunt contraindicate la pacientii cu insuficienta cardiaca, determinand retentie hidrosalina si interferand cu terapia digitalodiuretica (7).

O alta clasa de antidiabetice orale, tiazolidindionele, sunt medicamente care cresc insulinosenzitivitatea periferica, crescand si utilizarea glucozei de catre tesuturi. Ele au importante efecte antiaterosclerotice, in principal prin reducerea migrarii monocitare si a aderentei monocitelor la endoteliu, prin cresterea efluxului colesterolului monocitar si prin scaderea numarului celulelor spumoase. Tiazolidindionele reduc de asemenea inflamatia, scazand si nivelurile plasmatice ale inhibitorului activatorilor de plasminogen (PAI-1). Ca si biguanidele, si tiazolidindionele sunt contraindicate la pacientii cu insuficienta cardiaca de clasa functionala mare (III si IV NYHA). Atat biguanidele, cat si tiazolidindionele, interfera cu actiunea tonicardiacelor digitalice si a diureticelor.

Indiferent de clasa, antidiabeticele orale nu sunt indicate in tratamentul diabeticilor cu infarct miocardic acut, in aceasta situatie fiind recomandata perfuzia continua intravenoasa cu insulina, in doze dependente de glicemie (doza medie 2,5 U/ora pentru mentinerea acesteia intre 110-150 mg/dl), pe toata perioada fazei acute a infarctului de miocard. Actiunea benefica a insulinei administrata in primele 48 de ore ale IMA se explica prin efectele antiiinflamatoare si profibrinolitice ale acesteia. Rolul antiinflamator a fost demonstrat prin reducerea nivelului de proteina C reactiva (CRP) si de amiloid seric A (SAA) cu 40-50% la pacientii cu IMA care au primit insulina alaturi de fibrinoliza si terapia standard, fata de cei care nu au primit insulina. S-a demonstrat, de asemenea, un efect profibrinolitic al insulinei prin supresia rapida al PAI-1, efect care contribuie la reducerea dimensiunii infarctului si prevenirea reocluziei coronariene. Pacientii cu IMA tratati cu insulina prezinta si o reducere a stresului oxidativ, implicit si a injuriei de reperfuzie prin supresia subunitatii p47phox a enzimelor, care genereaza radicalii superoxizi. Toate aceste efecte ale insulinei justifica utilizarea ei in faza acuta a IMA, chiar si la pacientii nediabetici, sub controlul glicemiei, care nu ar trebui sa scada sub 80 mg% (8, 9).

Tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) la diabetici are o deosebita importanta, deoarece jumatate dintre diabetici sunt si hipertensivi, iar asocierea celor doua boli contribuie semnificativ la aparitia microalbuminuriei si retinopatiei. In mod ideal, TA a unui diabetic nu ar trebui sa depaseasca valorile de 120/80 mmHg. Dintre clasele de antihipertensive, inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei II, antagonistii receptorilor de angiotensina (sartanii) si blocantii canalelor de calciu sunt utilizate de electie in tratarea pacientului diabetic hipertensiv, deoarece ele sunt neutre metabolic si nu influenteaza negativ metabolismul lipidic. In plus, in multe studii mari, ele au dovedit ca reduc riscul de afectare micro- si macrovasculara (10,11). In ceea ce priveste betablocantele, sunt unele studii care sugereaza ca aceste medicamente din urma ar putea creste riscul de aparitie a DZ. Spre exemplu, in studiul ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), riscul de aparitie a DZ sub terapie betablocanta a fost mai mare cu 28%, ridicandu-se astfel problema sigurantei administrarii betablocantelor ca prima linie de terapie antihipertensiva (12), observatie nesustinuta insa de alti autori (1, 13).

Tratamentul dislipidemiei in DZ trebuie sa porneasca de la un control glicemic strict, care amelioreaza si profilul lipoproteic. Mentinerea unei greutati corporale ideale si efectuarea regulata a exercitiului fizic diminua insulinorezistenta si implicit amelioreaza metabolismul lipidic. Dintre clasele de hipolipemiante, sunt recomandate cu precadere fibratii, acestia contribuind la imbunatatirea raspunsului vasodilatator al endoteliului, datele din literatura pledand pentru o reducere a evenimentelor coronariene, a AVC si pentru intarzierea progresiei aterosclerozei coronariene sub fenofibrat, ciprofibrat, gemfibrozil (14, 15, 16). La pacientii diabetici cu valori ale colesterolului peste 200 mg/dl se recomanda administrarea statinelor, iar pentru diabeticii care asociaza valori net crescute atat ale colesterolului, cat si ale trigliceridelor, este utila asocierea in terapie a unui fibrat cu o statina, efectele benefice ale acestora sumandu-se.

Tratamentul sindroamelor coronariene acute se axeaza pe folosirea acelorasi clase de medicamente recomandate si la nediabetici. In ceea ce priveste tratamentul fibrinolitic in IMA, cu toate nivelurile crescute de PAI-1, fibrinogen si modificarile reactivitatii plachetare din DZ, studiile TAMI ( Thrombolisis and Angioplasty in Myocardial Infarction) si GUSTO-1 (Global Utilisation od Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) au aratat procente de patenta similare ale coronarei infarctului la diabetici si nediabetici trombolizati (17, 18, 19). In ceea ce priveste insa efectul asupra mortalitatii, studiul ISIS 2 (Second International Study of Infarct Survival) inregistreaza o supravietuire mai mare la diabeticii care au primit streptokinaza, in comparatie cu nediabeticii tratati cu aceeasi substanta (31% vs 23%) (20).

Aceste date pledeaza pentru utilizarea tromboliticelor in infarctele transmurale acute, prezentate precoce, la toti diabeticii, chiar si in cazul prezentei unor complicatii de tipul retinopatiei diabetice, riscul hemoragiei intraoculare in contextul retinopatiei diabetice fiind foarte mic.

Asociatia Americana de Diabet (ADA) recomanda aspirina in doze de 80-325 mg/zi, in prevenirea secundara la diabeticii cu afectare macrovasculara si in prevenirea primara la diabeticii, care asociaza si alti factori de risc cardiovascular.

Betablocantele selective sunt acceptate in terapia postIMA a diabeticilor, avand beneficiu pe supravietuire mai mare decat pentru nediabetici. Studiul NCCP (National Cooperative Cardiovascular Project), care a inclus peste 10 000 de pacienti cu DZ a aratat o reducere a mortalitatii la 1 an, in urma terapiei betablocante si lipsa cresterii complicatiilor DZ. Rolul pozitiv al betablocantelor se realizeaza prin restaurarea balantei simpato-vagale, mai ales in prezenta neuropatiei diabetice si prin scaderea consumului de oxigen miocardic. Riscul hipoglicemiei la diabeticii tratati cu betablocante selective este similar cu cel al diabeticilor care nu primesc betablocante (21).

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II (IECA) au un beneficiu special la diabeticii cu IMA, contribuind la reducerea dimensiunii infarctului, limitarea remodelarii, imbunatatirea supravietuirii, reducerea riscului de moarte subita cu pana la 50%, reducerea riscului de reinfarctizare, reducerea evenimentelor ischemice recurente, restaurarea balantei simpatovagale si imbunatatirea functiei endoteliale. Studiile GISSI-3 (Grupo Italiano per lo Studio della Sopravivenze nell’Infarto Miocardico-3) si TRACE (Trandolapril in Patients with Reduced Left Ventricular Function after AMI) arata o scadere a mortalitatii la 6 saptamani si la 5 ani mai mare la diabeticii cu IMA fata de nediabetici (22, 23).

Blocantii receptorilor GP IIb/IIIa au efect benefic cel putin similar la diabetici, ca si la nediabeticii cu angina instabila si IMA nonQ. In studiul PRISM PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms Study), riscul cumulativ de mortalitate, reinfarctizare, ischemie refractara a fost de 12,4% la diabeticii tratati cu abciximab, fata de 16,7% la nediabetici cu acelasi tratament (24).

In ceea ce priveste procedeele de revascularizare la diabetici, nu s-a constatat un beneficiu al angioplastiei precoce postIMA trombolizat, diabeticii avand rate mai inalte de restenoza, precum si de mortalitate intraspitaliceasca si la distanta postaangioplastie percutana transluminala (25, 26). Majoritatea studiilor, care compara evolutia diabeticilor si nediabeticilor dupa by-pass aortocoronarian, demonstreaza pentru diabetici o mortalitate la 30 de zile si pe termen lung mai mare si reaparitia mai frecventa a unui nou infarct (27, 28).

Controlul neuropatiei diabetice si in mod particular al celei cardiovasculare poate fi realizat (intr-o masura variabila de la un caz la altul) prin control glicemic strict, administrare de derivati de acid alfa-lipoic, IECA si betablocante (pentru restabilirea balantei simpato-vagale) (29).

http://www.emcb.ro

Tagged:
Posted in: complicatii