Diabetul de tip adult al tânărului sau diabet MODY (1)

Posted on November 12, 2009

0


Diabetul de tip adult al tânărului (MODY – maturity onset diabetes of the young) reprezintă o formă ereditară de diabet zaharat, datorată transmiterii autosomal dominante a unor defecte ale funcţiei celulei β pancreatice. Începând cu anul 2004, şase tipuri de MODY au fost descrise şi este foarte probabil ca altele să mai apară. Severitatea bolii poate varia considerabil de la un tip la altul, dar cel mai adesea MODY se comportă ca o formă uşoară de diabet zaharat tip 1, cu producţie insulinică menţinută parţial şi sensibilitate normală la insulină. Nu este vorba despre un diabet zaharat tip 2 survenit la persoane tinere, aşa cum ar putea reieşi din interpretarea eronată a numelui.

 

Istoria conceptului de MODY
Încă din era preinsulinică a fost observat faptul că anumiţi pacienţi diabetici “ nu mureau” şi că aceşti pacienţi aveau marea majoritate un părinte cu diabet. În anul 1928 Cammidge afirma că “o transmitere autosomal dominantă este asociată aproape invariabil cu un prognostic bun”. Numele de MODY datează din anul 1975. Pe vremea respectivă, diabetul era considerat ca având două forme principale: diabetul de tip juvenil şi diabetul de tip adult (ceea ce corespunde în linii mari clasificării actuale în diabet de tip 1 şi 2). Termenul MODY a fost iniţial asociat cu prezenţa la copii sau la adultul tânăr a hiperglicemiei persistente, asimptomatice, fără progresie la cetoacidoză. Privind retrospectiv, remarcăm că această categorie cuprindea o colecţie heterogenă de boli, incluzând: diabetul moştenit autosomal dominant (corespunzând în clasificarea actuală lui MODY), forme de diabet tip 2 survenite în copilărie sau adolescenţă, precum şi forme mai rare de hiperglicemie (diabet mitocondrial, insulină mutantă, etc.). O mare parte a acestor pacienţi a fost tratată cu sulfonilureice, cu grade variabile de reuşită Dezvoltarea tehnicilor moderne de inginerie genetică şi în special a PCR ( polymerase chain reaction) în anii 1990, a făcut posibilă identificarea genelor responsabile de apariţia defectelor în secreţia insulinică şi astfel restrângerea conceptului de MODY. Identificarea acestor defecte monogenice a fost mult mai uşoară decât în cazul diabetului de tip 1 sau de tip 2, în cazul cărora componenta etiologică ereditară este poligenică şi implică de asemenea în bună măsură şi factori de mediu. În prezent conceptul de MODY este sinonim cu diabetul transmis autosomal dominant, sub formă de defecte monogenice ale secreţiei de insulină, ce se pot manifesta la orice vârstă.

Diagnosticarea unui diabet tip MODY
La marea majoritate a pacienţilor este posibilă identificarea mutaţiei specifice la nivelul unei gene tipic implicate în patogeneza MODY. Totuşi testarea genetică a tuturor pacienţilor este imposibilă, aşa că recunoaşterea pe criterii clinice a pacienţilor la care prezenţa unei mutaţii este probabilă este foarte importantă. În plus, există încă pacienţi cu diabet MODY la care defectele genetice responsabile nu au fost definite. Se deoasebesc 2 forme majore din punct de vedere al prezentării clinice: unii pacienţi prezintă hiperglicemie semnificativă însoţită de simptome tipice ale diabetului (poliurie, polidipsie). În contrast cu aceştia, mulţi diabetici de tip MODY nu prezintă semne sau simptome caracteristice, fiind depistaţi cu ocazia unor controale medicale de rutină sau în cadrul screeningului rudelor pacienţilor diabetici. Cazurile MODY pot reprezenta până la 5% dintre cazurile interpretate clinic ca şi diabet zaharat tip 1 sau 2. În timp ce ţinta terapeutică este aceeaşi indiferent de tip, există 2 mari avantaje în cazul în care diabetul se dovedeşte a fi unul de tip MODY: este posibil ca administrarea de insulina să nu fie necesară şi de asemenea este posibilă trecerea unor pacienţi de pe terapia insulinică pe cea orală fără a împieta asupra controlului glicemic; de asemenea, identificarea unei forme de diabet MODY impune testarea rudelor pentru a identifica şi alte cazuri prezente în familie. În mod frecvent cazuri de MODY sunt interpretate eronat ca fiind: (1) de tip 1, dacă pacientul este tânăr şi nu este supraponderal, (2) de tip 2 dacă este supraponderal, respectiv (3) diabet gestaţional, dacă este vorba despre o gravidă.

Următoarele caracteristici sugerează posibilitatea existenţei unui diabet MODY:
– Diabet cu debut juvenil (sub vârsta de 25 de ani), noninsulinodependent (la 5 ani de la diagnostic pacientul nu primeşte tratament cu insulină sau dacă primeşte insulină prezintă nivele semnificative ale peptidului C circulant)
– Transmitere autosomal dominantă – criteriul minim este prezenţa diabetului la cel puţin două generaţii, deşi “familiile MODY” prezintă de obicei 3 sau mai multe generaţii afectate. În cazul transmiterii autosomal dominante, este suficient ca unul dintre părinţi să prezinte defectul genetic pentru ca acesta să se manifeste la descendenţi. Atenţie însă la familiile în care ambii părinţi sunt diabetici, întrucât este cunoscut faptul că în cazul moştenirii genetice de la 2 părinţi cu diabet tip 2 (“double dose gene”), copiii pot prezenta un diabet tip 2 cu debut mai timpuriu
– Absenţa anticorpilor la dozările imunologice şi absenţa altor patologii autoimune la pacient sau la membrii familiei
– Absenţa obezităţii ( deşi obezitatea nu este un criteriu de excludere a diagnosticului MODY ) sau a altor probleme asociate diabetului de tip 2 sau sindromului metabolic ( hipertensiune, hiperlipidemie, ovar polichistic)
– Prezenţa rinichiului polichistic la pacient sau la rudele apropiate
– Diabet neonatal permanent sau un aparent diabet tip 1 cu debut înaintea vârstei de 6 luni
Confirmarea diagnosticului de diabet MODY necesită testare genetică specifică.

Atitudine terapeutică
Hiperglicemia cronică de orice cauză conduce în cele din urmă inevitabil la apariţia leziunilor vasculare şi implicit a complicaţiilor microvasculare ale diabetului. Ţinta principală a tratamentului pentru pacienţii cu MODY este aceeaşi ca şi în cazul celorlalte forme mai frecvente de diabet – aducerea glicemiilor la un nivel cât mai apropiat de cel normal şi minimizarea riscului cardiovascular. Mijloacele terapeutice disponibile sunt de asemenea aceleaşi: testarea repetată a glicemiei, modificarea dietei, exerciţiu fizic, antidiabetice orale, injecţii de insulină. De multe ori obiectivele terapeutice sunt mai uşor de atins la pacienţii cu MODY decât la diabeticii de tip 1 sau 2. O parte din pacienţii MODY necesită injecţii de insulină pentru a se atinge un control glicemic bun, în timp ce altora le este suficientă dieta şi medicaţia orală hipoglicemiantă. În ceea ce priveşte antidiabeticele orale, sulfonilureiceleterapia de elecţie pentru diabeticii MODY. Explicaţia este că aceştia suferă mai rar de obezitate şi insulinorezistenţă decât pacienţii cu diabet tip 2 (la care medicamentele insulinosensibilizatoare precum tiazolidindionele şi metforminul sunt de preferat).

Noi subtipuri de diabet MODY – MODY X?
Cele şase subtipuri identificate până în prezent acoperă aproximativ 90% din cazurile depistate pe criterii clinice, sugerând că mai există încă forme şi cauze neidentificate. Una dintre entităţile încadrate recent în categoria diabetului monogenic este diabetul neonatal, cauzat de mutaţiile la nivelul genei KCNJ11, ce codifică o subunitate a canalului de K + ATP-dependent al celulei ß. Aceasta conduce la un defect congenital al eliberării de insulină, care în trecut era considerat o instalare neobişnuit de timpurie a unui diabet de tip 1. Deficitul de insulină conduce la rândul său la întârzierea creşterii intrauterine şi la o greutate la naştere prea mică pentru vârsta gestaţională. Acest diabet este de obicei diagnosticat în primele 3 luni de viaţă, datorită creşterii reduse în greutate a copilului, poliuriei sau chiar a cetoacidozei. Un aspect interesant este că acest tip de diabet răspunde frecvent bine la sulfonilureice şi insulina poate să nu fie necesară. Aceasta este o formă de diabet rară, considerându-se că este raspunzătoare pentru aproximativ 1/1000 dintre cazurile de diabet aparent de tip 1. În prezent multe clinici de diabet din lume caută mutaţiile genei KCNJ11 la toţi pacienţii la care s-a descoperit în primele 6 luni de viaţă diabetul presupus insulinodependent, fără prezenţa anticorpilor specifici în ser. La o parte dintre aceştia s-a reuşit trecerea de la insulină la sulfonilureice, uneori după decenii de injecţii cu insulină.

Diabetul zaharat insulino-dependent latent la vârstă adultă -Diabet LADA
Diabetul LADA (Latent autoimmune diabetes in adults) este o categorie recent recunoscută a diabetului zaharat, care se încadrează în complexul Diabetului zaharat tip 1. Până în prezent, în practica medicală diabetul zaharat a fost clasificat preponderent după tabloul clinic. În cadrul acestei clasificări apare însă problema existenţei unei categorii de bolnavi care nu sunt insulino-dependenţi de la început, deşi îndeplinesc toate celelalte caracteristici ale diabetului de tip 1. Analiza probelor sangvine relevă, similar diabetului de tip 1, anticorpi serici şi o producţie pancreatică limitată de insulină. La astfel de pacienţi se întâmplă frecvent, ca dupa puţine luni, răspunsul la dieta şi terapia orală să fie necorespunzător (insuficienţă secundară) şi astfel terapia insulinică devine necesară.

Cum se recunoaşte diabetul LADA?
Astfel de pacienţi prezintă în ser anticorpi anti-citoplasma celulelor insulare (ICA) şi/sau anticorpi îndreptaţi împotriva enzimei glutamat-decarboxilază (GADA). Cu cât este mai tânăr un pacient cu diabet la început noninsulino-dependent, cu atât este mai mare probabilitatea să fie vorba despre un diabet LADA. În intervalul de varsta 25 – 34 de ani, până la o treime din cazurile nou diagnosticate clinic cu diabet zaharat tip 2 se încadrează în această categorie. Odată cu creşterea vârstei de debut al diabetului, scade proporţia formelor tip LADA; în intervalul de varsta 54 – 65 de ani, se încadrează ca diabet LADA numai 8% dintre bolnavii nou diagnosticaţi. Marea majoritate a pacienţilor mai tineri cu diabet tip LADA nu sunt supraponderali, aşa cum ştim despre diabetul zaharat de tip 2 tipic.

Defectele secreţiei de insulină în LADA
La determinarea producţiei de insulină la pacienţii cu diabet tip LADA, spre exemplu prin intermediul stimulării injectabile cu glucagon, se evidenţiază ca nivelul de insulină este deja scăzut în condiţii bazale, iar ca urmare a stimulării cu glucagon, concentraţia sangvina a hormonului creşte minimal. Aceasta este în contrast evident cu diabetul tip 2 tipic, la care înca de la debutul bolii nivelul de insulină este crescut.

Care sunt consecinţele terapeutice ale diagnosticării tipului LADA?
Odată cu diagnosticul unei forme LADA se impune cel puţin o discuţie cu pacientul cu privire la evoluţia bolii, în cadrul căreia pacientul trebuie avertizat că probabil in următoarele luni pâna la ani, va fi necesară introducerea terapiei insulinice. Întrebarea care se ridică este, dacă este suficientă abordarea iniţială cu dietă şi terapie orală a acestor pacienţi pentru normalizarea glicemiei şi a valorilor HbA1c, sau dacă ar fi mai profitabilă instituirea înca de la început a terapiei insulinice. Date preliminare arată că instituirea primară a terapiei insulinice la pacienţii cu LADA, contribuie la creşterea capacităţii de secreţie insulinică a pancreasului. Dacă evoluţia pe termen lung în cadrul insulinoterapiei primare este influenţată favorabil, este o întrebare care poate fi rezolvată numai prin intermediul unui studiu comparativ, controlat, pe termen lung, pe care îl desfăşurăm în momentul de faţă. Un răspuns sigur nu poate fi dat înainte de desfăşurarea studiului pe o perioadă de la 3 la 4 ani (2008-2009, n.t).

Recomandări practice
La toţi pacienţii cu diabet zaharat noninsulino-dependent nou manifestat, cel puţin la cei cu vârsta cuprinsă între 25 si 55 de ani, se recomandă determinarea valorilor serice ale anticorpilor anti-citoplasma celulelor insulare (ICA) si ale anticorpilor GAD (GADA). În cazul unui rezultat pozitiv, se recomandă măsurarea valorilor peptidului C la 6 minute după stimularea cu 1 mg glucagon i.v. Interpretare: în cazul rezultatelor pozitive ICA şi GADA, în special la titruri ridicate şi o scădere a peptidului C stimulat la valori mai mici de 2 ng/ml, este de aşteptat ca terapia orală să devină curând insuficientă. Instituirea insulinoterapiei nu trebuie întârziată în acest caz.

http://www.24-ore.ro