Insulina – ce stim si ce nu stim

Posted on November 10, 2009

0


Analogii de insulina sunt produse ale biotehnologiei care este o stiinta noua, din aceasta cauza exista posibilitatea sa aiba efecte adverse . Siguranta in folosirea unei astfel de insuline pe termen lung nu a fost dovedita.
Beneficiile acestui tip de insulina au fost studiate intensiv din punct de vedere al controlului glicemic si efectele negative sunt neglijabile. Din punct de vedere biologic studii nu prea exista in ciuda potentialului cancerigen, recunoscut de comunitatea stiintifica. Bolnavii de diabet nu ar trebui sa reprezinte o exceptie de la principiul conform caruia la administrarea oricarui medicament bolnavul trebuie informat asupra consecintelor si efectelor negative ale acestuia.Este posibil ca anumiti pacienti sa considere inacceptabil existenta unui risc cancerigen, indiferent cit de mic ar fi acesta.

La inceputul anlor 80 FDA (www.fda.gov) a aprobat intrarea pe piata si producerea de insulina biosintetica umana (BHI – biosynthetic human insulin). BHI a fost prima insulina care este produsa folosind ingineria genetica.; in 1981, Diabetes Care numea BHI unul din succesele spectaculoase ale tehnologiei ce foloseste recombinarea ADN.
In 1982, Eli Lilly a inceput producerea de Humulin, insulina umana produsa prin folosirea acestui procedeu pe Escherichia coli. La scurt timp Novo Nordisk a inceput producerea de Novolin, alta varietate de insulina umana, folosind aceeasi tehnologie, de aceasta data pe o ciuperca, drojdia de bere(exista peste o mie de varietati, cea mai cunoscuta fiind Saccharomyces cerevisiae; tot aici se incadreaza si Candida albicans).

Terminologie
Insulina modificata genetic, fabricata,produsa genetic, GM sunt termeni intersanjabili in acest articol.

Urmatorul studiu se gaseste pe majoritatea siturilor care se ocupa de diabet.Autorul lui este Prof. Dr. med. Ernst Chantelau de la Department of Endocrinology, Diabetes and Rheumatology Diabetesambulanz MNR-Klinik
PO Box 10 10 07
D- 40001 Dusseldorf
Germany

Putina istorie
In septembrie 2004, un medicament foarte folosit pentru artrita,Vioxx, a fost retras dupa ce s-a dovedit ca mareste de doua ori riscul de atac de cord fata de pacientii carora li se administra alt tip de tratament.In timpul celor cinci ani cit a fost pe piata este posibil ca multi pacienti sa fi prezentat efecte adverse datorate acestui medicament.Au aparut intrebari privind eficacitatea sistemului care permite si aproba intrarea pe piata a unor astfel de medicamente si cit timp aceasta informatia a fost cunoscuta si tinuta secreta pina ce respectivul medicament a fost retras de pe piata.

Efecte nedorite au aparut si in cazul unui alt medicament, un antidepresiv, paroxetine (Seroxat) si au dus la emiterea unei declaratii din partea Committee on Safety of Medicines (Comitetul pentru Siguranta in Medicina) prin care se modifica doza recomandata. Declaratia nu se baza pe studii noi ci pe  o reanalizare a experimentelor clinice facute pentru licentierea produsului. Cu alte cuvinte, informatia exista dar a fost nevoie de aparitia unor astfel de preobleme ca informatia sa fie facuta publica.

Cit de bine documentate sunt autoritatile si organismele care permit intrarea pe piata a medicamentelor? Ce viteza de reactie au acestea atunci cind se constata deficiente in eficacitatea unui astfel de medicament?Cit de vigilente sunt? Exista oare o cit de mica supraveghere a consumatorilor dupa intrarea pe piata?. Aceste intrebari se ridica mai ales in cazul introducerii de insuline in care sunt folosite tehnologii atat de noi si care pot avea efecte neprevazute pe termen lung.

Toxicitatea unui medicament
Exista acum un numar enorm de medicamente si datorita aparitiei biotehnologiei este posibil si trebuie ca modul de stabilire a toxicitatii unui medicament sa se schimbe. Motivul? Raspunsul la o medicatie ce foloseste biotehnologie difera de la individ la individ, totodata fiind o tehnologie noua predictia unor efecte adverse este mai greu de facut decit in cazul medicamentelor produse prin vechile metode.
Un exemplu ar putea fi tryptophan, produs cu ajutorul ingineriei genetice, care a afectat permanent peste 1500 de persoane din care 37 au murit. In versiunea veche acesta nu continea toxina modificata genetic, responsabila pentru atatea efecte adverse.

Insulina produsa genetic
In 1982, insulina produsa genetic, numita pe nedrept  insulina umana, a fost primul medicament de acest tip introdus pe piata. Impreuna cu tryptophan, a fost greu de recunoscut ca producerea lor prin biotehnologie ar putea avea un impact negativ si un alt nivel de toxicitate different si se pare ca la obtinerea autorizatiei autoritatile nu au luat in considerare modul de producere. Acest lucru se datoreaza poate si faptului ca insulina de origine animala nu a avut efecte adverse in lunga sa prezenta pe piata.
In Marea Britanie, in anii 80, peste 80% din insulina-dependenti au fost schimbati pe insulina umana fara nici un motiv,numai pentru ca s-a presupus, nu dovedit, ca este superioara insulinei de origina animala. Aproximativ 10% din acestia au reclamatefecte adverse dar doleantele lor nu au fost ascultate si insulina umana a devenit prima optiune in tratament.
Nu au fost efectuate studii pe termen lung si pe un numar mare de pacienti pentru a compara insulina modificata genetic cu cea de origine animala.In 2002 o recenzie Cochrane(Cochrane este o organizatie non-guvernamentata, non-profit) a aratat ca mare majoritate a studiilor de pina acum referitoare la acesta problema sunt de slaba calitate; mare parte a problemelor pacientilor cu DZ, cum ar fi rata aparitiei complicatiilor, nu au fost analizate. Astfel, insulina umana a primit aprobare de intrare pe piata:
-fara luarea in considerare a metodei de fabricare si de aici, a posibilelor reactii adverse
– cu foarte putina atentie acordata sudiilor post-marketing
– fara studii pe termen lung pentru compararea ratei de aparitie a complicatiilor si a mortalitatii.
Oricum, pacientii nu sunt preveniti asupra acestor aspecte si nici nu li se ofera o sansa in alegerea tipului de insulina..

Analogii de insulina
Sunt cele mai recente produse ale biotehnologiei pentru tratamentul diabetului. Sunt derivate artificiale ale insulinei naturale. Au fost proiectate sa aiba profile de absorbtie care imita mult mai bine insulina naturala, produsa de organism. In insulina rapida produsa genetic, moleculele sunt lipite cite sase, formand un hexamer. Numai moleculele individuale sunt active biologic, astfel organismul trebuie sa rupa aceste legaturi pentru a obtine monomeri. In analogii de insulina umana legaturile din hexameri sunt foarte slabe si astfel moleculele se desprind  mult mai repede devenind biologic active. Analogii de insulina difera de insulina naturala prin efectul lor biologic cu consecinte necunoscuteasupra:
– mitogenicitatii (proliferarea diviziunii celulelor, inclusiv a celor canceroase)
– apoptozei (moartea auto-indusa a unei celule, pentru a fi inlocuita cu o alta noua, proces normal si natural)
– Metabolismului glucidelor si lipidelor
Efectele terapeutice ale analogilor de insuline au fost intensiv investigate si au aratat din punct de vedere clinic un beneficiu,dar efectul biologic nu a fost sistematic studiat. Se acorda atentie speciala potentialului cancerigen al acestui tip de insulina; acesta inca nu este determinat pe tesut canceros uman conform recomandarilor emise de European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA).

 

In timp ce cercetatorii studiau moleculele de insulina analog, producatorii acesteia erau mai mult interesati de potentialul ei comercial ; in 1988 Novo Nordisk a anuntat anuntat inceperea cercetarilor la noul prototip de insulina analog, B10Asp. Printr-o usoara modificare a modului de agregare a moleculelor B10Asp era absorbita mult mai rapid si cu o concentratie mult mai mare decit insulina umana  dar un test clinic nu a reusit sa arate vre-un beneficiu in ceea ce priveste controlul asupra glicemiei comparativ cu analogii de insulina umana.
Dupa acest studiu a fost evident ca modificarea vitezei de absorbtie are un impact foarte mic asupra nivelului glicemiei pe o perioda mai mare, avindu-se in vedere rezultatele hemoglobinei glicozilate(aceasta influenta ajunge pina la 5% din rezultat).
Un efect mai mare asupra HbA1c(hemoglobina glicozilata) se poate obtine prin luarea in considerare a:
– cantitatii de insulina administrata
– sincronizarii intre injectare si asimilare de HC
– efectelor stressului si ale posibilelor boli
– aspectelor psihosociale
– cantitatiide insulina reziduala(insulina care este inca produsa de celulele beta).

Toate studiile clinice cu B10Asp au fost intrerupte in 1992 cind s-a dovedit ca produce cancer mamar la soarecii de laborator.Totusi, in 1996 un acelasi tip de insulina, lispro (Humalog), a ajuns pe piata in ciuda avertismentelor(profesor Stephanie Amiel (Diabetic Medicine, 1998;) ramane riscul aparitiei unor probleme neasteptate la folosirea unor noi agenti si trebuie sa ne aducem aminte ca structura noii insuline este mult mai aproape de IGF* decit vechea insulina”.

*IGF-1(insulin-like growth factor) Hormon ce are o varietate mare de efecte in organism; controleaza inclusiv supravietuirea celulelor, inmultirea acestora, inhibarea apoptozei, stimularea metabolismului)

B10Asp a fost numita un ‘super-mitogen’ (mitogenic  care promoveaza proliferarea oricarui tip de celule, inclusiv a celor cancerigene) si urmatoarele insuline analog care au intrat pe piata au fost testate in special din acest punct de vedere.
Incet dar sigur, se recunoaste ca prin schimbarea proprietatilor fizico-chimice ale insulinei fabricate genetic se modifica inevitabil proprietatile ei biologice, deci si efectele ei secundare asupra organismului.
Cu mult inainte ca European Medicines Evaluation Agency [EMEA] sa primeasca cerere de aprobare a unei insuline cu actiune prelungita, glargine(Lantus), s-a descoperit ca aceasta cauzeaza inmultire necontrolata a celulelor(pe teste in-vitro testing cu celule canceroase). Pe 17 februarie,aceasta informatie, inca nepublicata, a fost prezentata EMEA. Aceasta agentie a acceptat explicatia producatorului (Aventis), conform careia informatia nu este relevanta si a aprobat producerea ei. In iunie 2000, un ziar a divulgat aceasta informatie si astfel in iuniei 2001 Aventis a confirmat public printr-o prezentare catre ADA(American Diabetes Association).

De curand, si mai multe anomalii au fost descoperite :
– Humalog si NovoRapid /NovoLog inhiba functiile trombocitelor
– Humalog inhibits apoptoza(moartea auto-indusa a unei celule) in celulele canceroase si degradarea proteinelor
– O noua insulina,Glusilin (Aventis), are la riandul ei acelasi efect
– Lantus creste concentratia serica a hormonului IGF-1.
– la celulelor canceroase, Lantus ajunge mai putin la nivelul receptorilor insulinici si mai mult la cei ai hormonului IGF-1, comparativ cu insulina umana natural produsa.
In majoritatea cazurilor, experimentele privind toxicitatea, prezentate catre organismele in drept(EMEA si FDA) nu au fost efectuate corect si in concordanta cu recomandarile acestora:
– Efectele Humalogului au fost studiate pe soareci de laborator care nu dezvolta cancer
-Lantus a fost studiat in doze mult mai mici decat cele ale insulinei B10Asp care a produs cancer la soareci de laborator; expunerea la Lantus a fost prea scurta(multi dintre acestia au muri de hipoglicemie inainte de expirarea termenului de observatie de 24 de luni)
– Teste standard cu o durata de 2 ani nu au fost conduse pentru a studia potentialul cancerigen al Humalogului sau NovoRapid/NovoLogului

Concluzii
Analogii de insulina sunt produse noi care au efecte secundare necunoscute inca.Actiunea insulinei natural produsa de organism este rezultatul unei evolutii de milioane de ani.In tot acest timp a fost creat un echilibru fragil intre efectul asupra metabolismului glucidelor si mitogenicitate. Echilibru care nu exista in analogii de insulina; distrugerea lui cu siguranta va avea efecte neplacute.Cit de mult conteaza pentru producatorii de insulina costurile de producere si profitul obtinut? Cati dintre Dvs. nu sufera de complicatii ce poate ar fi putut fi evitate? Majoritatea medicilor considera ca acestea ar fi aparut oricum. Oare? Cine poate garanta ca folosirea macar a unei insulini de origine animala nu ar fi avut rezultate mai bune?

traducere

http://www.diab.ro/news.php?extend.8