ETIOPATOGENIA DZ DE TIP 1

Posted on October 24, 2009

0


In 1912, Paulescu mentiona ca aparitia DZ este semnalata numai atunci cand 90% din tesutul pancreatic este distrus. Datele recente arata ca in momentul aparitiei diabetului insulino-dependent, cea mai mare parte a celulelor β-pancreatice, secretoare de insulina sunt distruse. Procesul distructiv este de natura imunogica, desi ,,cauza primara” a procesului autoimun ramane un subiect de cercetare. Anterior, pe baza simptomelor clinice, diabetul detip 1 era considerat ca o boala cu instalare rapida, de ordinul saptamanilor. Studiile noastre arata ca perioada ,,prediagnostica clinica” inregistrata la acesti pacientieste in medie de 3 saptamani. Instalarea clinica a bolii este zgomotoasa si are o evolutie rapida, astfel incat sub varsta de 20 ani, 2/3 din pacienti sunt diagnosticati in cetoacidoza inaugurala, jumatate din acestia din urma fiind cetoacidoze diabetice severe.

Prima faza in aparitia diabetului de tip 1 este reprezentata de o susceptibiliate genetica, identificata cel mai adesea prin prezenta unor mutatii in structura mai multor gene, dintre care cele mai cunoscute sunt cele apatinand sistemului HLA (,,Human Leucocyte Antigen”) de care depinde reglarea raspunsului imun al organisrnului. Acest sistem se proiecteaza pe bratul scurt al cromozomului 6. In cadrul lui, prezenta unor markeri (locusuri) indica susceptibilitatea pentru diabet, dupa cum exista si markeri ce indica protectia impotriva acestei boli.

Modul in care actioneaza diferitele alele HLA cu potential diabetogen este legat probabil de o ,,reactie imuna exagerata” fata de unele antigene, de natura proteica si de origine endogena sau exogena.Trebuie remarcat faptul ca intre ereditate diabetica si markeri genetici pentru diabet, exista o diferenta mare. Daca ne referim la riscul aparitiei diabetului de tip 1 in functie de factorul ereditar si asocierea acestuia cu markerii genetici apartinand grupelor HLA, predictibilitatea aparitiei boliieste extrem de variabila.

Unii pacienti transporta autoanticorpi numai la unul dintre antigenele majore, dar altele pot reactiona la toate cele trei. 90% dintre nou diagnosticati de diabet au unul sau mai multe dintre aceste antigene.

Deşi interesul iniţial s-a concentrat asupra prezenţei autoanticorpilor, în momentul de diagnostic şi în timpul urmărire a pacienţilor, în scurt timp a devenit evident că aceste autoanticorpi preceda dezvoltarea de diabet zaharat de mai multe luni sau ani .

De exemplu, un studiu a arătat că prezenţa celor doi autoanticorpi GAD65 şi IA-2 a aratat ca exista un risc de 50% de a dezvolta diabet zaharat tip 1 in termen de 5 ani si un risc si mai mare in termen de 10 ani. Cand subiectii transporta autoanticorpi nu numai pentru IA-2 si GAD65, dar si la insulina, riscul de a dezvolta diabet zaharat în termen de 5 ani este crescut la cel puţin 70%.

Scădere marcată a celulelor β-a lungul timpului, în concordanţă cu o inflamaţie cronică autoimună, probabil, conduc la infiltrarea in insulite a macrofagelor ci a limfocitelor. Din cauza numarului mic de celule β exista putine informatii cu privire la natura si functia celulelor infiltrare.  Celulele T CD8 par sa predomine, dar nici proportia si nici semnificatia celulelor CD4 si CD8 nu este cunoscuta in infiltrare (de exemplu, celulele ucigase naturale, macrofagele, celulele dendritice) .

In a doua etapa a bolii se presupune interventia unor factori de mediu (virali, toxici sau alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compozitia celulei β-pancreatice, astfel incat ele pot deveni antigenice si, in consecinta, impotriva lor vor fi produsi anticorpi, capabili sa distruga progresiv celulele pancreatice β- secretoare. Prin denaturare, proteina îşi pierde nu numai funcţia biologicã, dar îşi modificã specificitatea antigenicã.

Etapa patogenetica este reprezentata de raspunsul inflamator de natura imuna al insulelor Langerhans, manifestate prin procesul de insulita. Celulele care infiltreaza insulele sunt reprezentate de monocite/macrofage si limfocite T activate In aceasta perioada pot fi pusi in evidenta, in ser, markerii imunologici care includ: anticorpii antiinsulari citoplasmatici (detectati prin imunofluorescenta), anticorpii anti-insulinici si multi altii.

Odata declansat procesul distructiv autoimun, in acesta vor fi antrenate limfocitele, celulele naturale killer, macrofagele si mastocitele. Citokinele produse de aceste celule par a fi raspunzatoare de agresiunea asupra celulelor β- pancreatice.

Prezenta in serul pacientilor diabetici a unuia sau mai multor markeri imunologici, in concentratii semnificative, este mai mare (ajungand pana la 90%) in perioada ,,imunologic activa”, care precede instalarea bolii clinice, pentru ca ulterior procentul sa scada progresiv.

Confirmarea obiectiva a instalarii definitive si ireversibile a diabetului de tip l ii reprezinta punerea in evidenta a procesului de insulita. Studiile histologice ale pancreasului efectuate la copiii morti in coma diabetica inaugurala indica prezenta, celulelor β-pancreatice, dar lipsite de granulele insulinice aflate din abundenta, la copii normali. In plus, insulele Langerhans prezinta infiltrate inflamatorii de tip imun (limfocite B, macrofage, celule naturale killer si limfocite citotoxice CD 8). Ulterior, dupa 10-15 ani de evolutie, aspectul histologic pancreatic al acestor pacienti se modifica in mod substantial: celulele β-secretoare lipsesc aproape complet, ceea ce corespunde cu secretia endogena insulinica minima. Dimpotriva, celulele A (secretoare de glucagon), celulele D (secretoare de somatostatin) si celulele C (secretoare de polipeptid pancreatic) sunt prezente. Totusi, arhitectura insulelor este profund modificata datorita proceselor de fibroza, disparitiei celulelor B (care reprezinta, in mod normal, 70% din toate celulele insulare) si de depunerile de amiloid. Procesul dc scleroza cuprinde arii intinse si din tesutul acinar periinsular.

Caracterul sezonier al DZ de tip I (cu predominanta in anotimpul rece) sugereaza ca de multe ori decompensarea metabolica si instalarea simptomelor bolii sunt ocazionate de un factor infectios. Aceasta nu are nici o legatura cu declansarea procesului autoimun, care are loc cu multa vreme inainte, avand o cauza inca necunoscuta. Relatia stabilita intre aparitia diabetului de tip 1 si unele infectii virale (parotidita, rubeola, mononucleoza infectioasa, infectii cu citomegalovirus si mai ales cu virusurile Coxsackie B3 si B4) pot fi mai curand interpretate ca un factor de agravare a unui proces diabetogen latent, decompensat de stresul infectios acut.