Acidul alfa lipoic – ce este posibil, ce este cert

Posted on October 23, 2009

0


Rezumat

Acidul alfa-lipoic (engl.: alpha lipoic acid – ALA) este un puternic antioxidant care si-a gasit aplicare clinica in numeroase conditii patologice, majoritatea acestora fiind urmari ale tulburarilor metabolice din cadrul diabetului zaharat. Articolul nostru isi propune sa prezinte modul de actiune, profilul farmacocinetic, precum si sa faca o trecere in revista a datelor existente in legatura cu indicatiile de tratament, precum si eficienta administrarii ALA.

Introducere

Acidul alfa-lipoic (ALA), cunoscut de asemenea si sub denumirea de acid tioctic, a fost descoperit in anul 1951 ca o molecula ajutatoare in transferul gruparii acil si drept coenzima in ciclul Krebs. In anii ’80, atentia comunitatii stiintifice internationale a fost atrasa de proprietatile antioxidante ale ALA. O serie de proprietati ale acestuia il fac diferit de alti antioxidanti cunoscuti: ALA poate fi sintetizat atat la animale, cat si la om, neutralizeaza radicalii liberi atat in zonele hidrofobe, cat si in cele hidrofile ale celulei (altfel decat vitamina C – hidrosolubila sau vitamina E – liposolubila) si are totodata actiune antioxidanta atat in forma redusa, cat si in cea oxidata(1). ALA este un derivat al acidului octanoic si prezinta o legatura disulfidica intramoleculara, care poate fi redusa cu usurinta, dand nastere la doua grupari sulfhidril (tiol) vecine, foarte reactive chimic (acidul dihidrolipoic – DHLA). ALA mai prezinta un atom de carbon asimetric, in functie de care intreaga molecula se poate prezenta sub forma a doi izomeri optici, denumiti acidul R-lipoic (R-ALA) si acidul S-lipoic (S-ALA). In mod natural, ALA se gaseste in configuratia R, legat de un rest lizinic si constituie un cofactor esential pentru numeroase complexe enzimatice mitocondriale de tipul piruvat-dehidrogenazei si alfa-cetoglutarat dehidrogenazei.

Acestea din urma sunt implicate in producerea de energie si in catabolismul alfa-cetoacizilor si a aminoacizilor. Astfel, ALA ocupa un rol esential in procese mitocondriale specifice care conduc la formarea de energie din glucoza.

Farmacocinetica

ALA se absoarbe direct dupa administrare orala si este transformat cu usurinta in forma sa redusa (DHLA) in multe tesuturi ale organismului. Un studiu preclinic a aratat ca ALA se absoarbe in proportie de 93% din toate portiunile tractului gastrointestinal, inclusiv din stomac(2). Studii de farmacocinetica la om au aratat ca ALA este absorbit rapid (tmax = 0,8 ore), dar are o biodisponibilitate redusa datorita metabolizarii crescute la nivelul primului pasaj hepatic. La voluntari tineri a fost masurata o biodisponibilitate medie de 29,1% ± 10,3% ca urmare a administrarii orale a unei singure tablete continand 200 mg de amestec racemic de ALA(3). La pacientii cu polineuropatie diabetica, biodisponibilitatea absoluta determinata dupa administrarea unei singure doze orale de ALA a fost de 20,2% ± 4,5%(4). Aportul alimentar concomitent administrarii a scazut semnificativ absorbtia ambelor forme ALA la voluntari sanatosi(5). Dupa primul pasaj hepatic, ALA este biotransformat in principal prin β-oxidarea gruparii carboxil si prin S-metilarea gruparilor tiolice. ALA si metabolitii sai se elimina urinar in proportie de 12% din doza administrata6. Totodata, s-a aratat ca la om nu exista fenomene de acumulare plasmatica a ALA sau a metabolitilor sai, in urma administrarilor repetate(6). Intr-un studiu efectuat la pacienti cu insuficienta renala moderata, severa sau terminala (care necesitau hemodializa), s-a aratat ca administrarea de ALA in doza de 600 mg zilnic se poate efectua in conditii de siguranta. Nu a fost necesara ajustarea dozei, iar modificarile de farmacocinetica au fost minime fata de sanatosi(7).

Mecanisme de actiune

Datorita proprietatilor sale liposolubile, ALA este foarte eficient la nivelul membranelor celulare. Fiind de asemenea si hidrosolubil, el are acces in citosol, actionand la nivel mitocondrial. Mai mult decat atat, actiunea sa antioxidanta este prezenta atat in forma redusa, cat si in cea oxidata. DHLA este capabil sa regenereze in mod direct acidul ascorbic (vitamina C) din acid dehidroascorbic si participa la regenerarea vitaminei E. De asemenea, s-a demonstrat ca ALA creste concentratia intracelulara de glutation si de coenzima Q10. ALA si DHLA au o mare capacitate de neutralizare a radicalilor liberi de oxigen, precum si de reparare a proteinelor oxidate1. Alte studii au demonstrat ca ALA leaga in mod eficient diferite metale, formand complexe stabile cu cuprul, manganul, mercurul si zincul. In studii pe animale, ALA s-a dovedit eficient in intoxicatia cu arsen si a redus hepatotoxicitatea indusa de cadmiu8.

Mecanismele care confera ALA proprietati protective fata de complicatiile diabetului zaharat sunt blocarea glicarii proteinelor si inhibarea enzimei aldozo-reductaza, implicata in transformarea glucozei si galactozei in sorbitol. Acumularea de sorbitol este implicata in patogeneza a numeroase complicatii ale diabetului zaharat, printre care neuropatia diabetica, retinopatia, tulburarile microcirculatorii si cataracta diabetica, in care sorbitolul se acumuleaza in cristalin.

Radicalii liberi si stresul oxidativ

Radicalii liberi de oxigen (RLO) sunt molecule puternic reactive, care apar ca produsi secundari in toate celulele, ca rezultat al metabolismului bazal, in timpul exercitiului fizic, in stari patologice sau in cadrul procesului de imbatranire9. Datorita rolului ei central in metabolismul celular, mitocondria este locul principal de formare a RLO. Producerea excesiva sau deficitul de neutralizare a acestora de factorii antioxidanti conduce la o stare patologica denumita stres oxidativ. RLO au capacitatea de a reactiona usor cu proteinele, lipidele si acizii nucleici, conducand la alterari structurale si functionale ale acestora. Stresul oxidativ este asociat multor boli, printre care diabetul zaharat10, ateroscleroza, bolile cardiovasculare si bolile neurodegenerative. In particular, diabetul zaharat se caracterizeaza printr-un stres oxidativ crescut10, atat ca urmare a cresterii productiei de radicali liberi, cat si a deficitului de substante antioxidante(11). Exista numeroase dovezi care atesta rolul important al stresului oxidativ in etiologia complicatiilor diabetului zaharat10. Multe din caile patogenetice asociate hiperglicemiei (glicarea proteinelor, calea poliol, autooxidarea glucozei) pot duce la formare crescuta de RLO. Stresul oxidativ este asociat de asemenea rezistentei la insulina si are efecte nefaste asupra celulelor beta pancreatice( 12).

ALA este prescris de mai bine de 30 de ani in tratamentul neuropatiei diabetice, aceasta fiind una din complicatiile cele mai frecvente ale diabetului zaharat. Recent, au aparut insa date care atesta rolul ALA administrat intravenos in cresterea insulinosensibilitatii la pacientii cu diabet zaharat tip 2(13). Administrarea intravenoasa a ALA are efecte metabolice superioare administrarii orale, o posibila explicatie fiind probabil eliminarea crescuta a ALA in cadrul primului pasaj hepatic. Capacitatea superioara a ALA de a imbunatati insulinosensibilitatea daca este administrata intravenos se datoreaza probabil atingerii unei concentratii plasmatice mai mari, care este mentinuta pentru mai mult timp(3).

ALA si bolile cardiovasculare

Stresul oxidativ este unul din cei mai importanti determinanti ai disfunctiei endoteliale, aceasta din urma ducand in timp la aparitia aterosclerozei si a complicatiilor cardiovasculare(14). ALA si forma sa redusa DHLA sunt antioxidanti puternici. Aceasta proprietate, cumulata cu lipsa efectelor adverse, fac din ALA un candidat important pentru studiile care urmaresc imbunatatirea functiei endoteliale. Un studiu preliminar a aratat ca administrarea unei singure doze de 600 mg la indivizi sanatosi a imbunatatit vasodilatatia mediata de flux (date nepublicate). ALA si procesul de imbatranire

Imbatranirea este un proces fiziologic normal si inevitabil, care apare asociat scaderii progresive a functiei mitocondriale(9). Numeroase studii au aratat ca potentialul electric al membranei mitocondriale, eficienta ciclul respirator mitocondrial, consumul celular de oxigen, continutul de cardiolipina si fluiditatea membranara scad o data cu varsta, in timp ce creste formarea de substante oxidante. Cauza deteriorarii mitocondriale consta in primul rand in formarea accentuata de oxidanti in cadrul metabolismul aerob, asociat unei scaderi globale a apararii prin antioxidanti. Substantele oxidante conduc la deteriorarea ARN-ului mitocondrial, proteinelor si lipidelor, acestea pierzandu- si astfel functia. Agentii terapeutici care reduc stresul oxidativ au potentialul de a imbunatati functia mitocondriala, prevenind astfel aceste boli si imbunatatind calitatea vietii. A fost recent demonstrat ca ALA are capacitatea de a creste metabolismul energetic si de a reduce stresul oxidativ prin refacerea functiei mitocondriale. Un studiu a aratat ca suplimentarea cu ALA timp de doua saptamani a alimentatiei soarecilor imbatraniti a crescut sinteza hepatica si continutul de ascorbat( 15) si a condus atat la refacerea consumului mitocondrial de oxigen, cat si la cresterea potentialului de membrana. Tratamentul cu ALA a refacut continutul de glutation redus care scade o data cu varsta si a atenuat cresterea peroxidarii lipidelor. Imbunatatirea metabolismului mitocondrial si a statusului antioxidant al soarecilor imbatraniti data de ALA s-a reflectat direct in cresterea functiei motorii a acestora.

Efecte adverse si toxicitate

Acidul alfa lipoic s-a dovedit a fi sigur in dozele clinice uzuale (600-1.800 mg/zi). Doza letala in administrare orala la caine a fost LD50 400-500 mg/kg corp. Doze mai mici administrate intraperitoneal (20 mg/kg corp) la sobolani cu deficit sever de tiamina s-au dovedit fatale. Nu exista suficiente studii clinice care sa sustina siguranta administrarii ALA in sarcina. Printre putinele efecte adverse aparute la om se numara reactiile alergice cutanate, greturi, varsaturi si ameteli, descrise insa extrem de rar(16).

Doze recomandate

Doza zilnica de ALA recomandata administrarii orale este cuprinsa intre 600 si 1.800 mg si 600 mg in administrare intravenoasa. Deoarece R-ALA se absoarbe mult mai eficient in organism, acesta poate fi administrat in doze mai mici, pastrandu-si efectele pozitive.

Implicatii clinice

1. Diabet zaharat: ALA s-a remarcat prin potentialul sau de a preveni diabetul zaharat (la animale), de a influenta controlul glicemic si de a preveni complicatiile hiperglicemiei cronice, in special neuropatia diabetica. Initial, s-a demonstrat ca proprietatile antioxidante puternice ale DHLA confera protectie celulei pancreatice fata de actiunea nociva a radicalilor liberi de oxigen(17). Ulterior, studii in vitro s-au concentrat asupra preluarii intracelulare a glucozei si rezultatele au aratat ca ALA imbunatateste preluarea intracelulara la nivel muscular intr-o maniera similara insulinei(18). Insulina stimuleaza transportul glucozei in celulele musculare si adipoase, inducand translocatia unor transportori de glucoza din compartimentul intracelular la suprafata celulei. Consecutiv legarii de receptori, activarea acestora dirijeaza transportorii de glucoza catre suprafata celulara prin inducerea unui semnal celular mediat de fosfatidilinozitol (IP3). Pacientii cu diabet zaharat non-insulinodependent se caracterizeaza printr-o preluare diminuata a glucozei de celule, in pofida unei expresii genice normale a transportorilor pentru glucoza( 19). Insulinorezistenta este pusa pe seama activarii reduse a receptorilor si a fosfatidilinozitolkinazei, atat in cazul modelelor animale, cat si la diabetici(20). Un studiu pe culturi de celule musculare si adipoase a demonstrat ca ALA, folosindu-se de aceeasi cale de semnalizare intracelulara ca si insulina, determina augmentarea la suprafata celulara a transportorilor pentru glucoza, atat de tipul GLUT1, cat si GLUT4(18). In plus fata de proprietatea de a imbunatati preluarea glucozei in conditii bazale, s-a demonstrat imbunatatirea preluarii stimulate de insulina (crescand randamentul preluarii celulare stimulate de insulina). In afara hormonilor implicati in reglarea metabolismului glucidic, ALA este primul compus endogen care a demonstrat capacitatea de a creste transportul de glucoza in celulele musculare si adipoase. Aceasta proprietate unica a impus compararea sa cu doua dintre categoriile de agenti terapeutici utilizati in tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent: sulfonilureicele si biguanidele. In culturi de celule musculare, sufonilureicele au crescut preluarea de glucoza prin cresterea timpului de injumatatire a transportorilor GLUT1 la suprafata celulei musculare (fara a interveni asupra GLUT4), iar actiunea biguanidelor implica redistributia transportorilor GLUT1, fara a influenta GLUT4. In ambele cazuri insa, preluarea de glucoza se instaleaza mai lent decat in cazul ALA. Studiile clinice au confirmat partial rezultatele obtinute la animale. Pacientii cu diabet zaharat tip 2 care au primit intravenos (i.v.) 1.000 mg ALA au demonstrat o imbunatatire cu 50% a preluarii de glucoza stimulate de insulina(21). Intr-un studiu-pilot necontrolat placebo, 20 de pacienti diabetici tip 2 au primit 500 mg de ALA i.v. timp de 10 zile. Desi preluarea insulinei s-a imbunatatit in medie cu 30 de procente, nu s-au observat modificari asupra glicemiei à jeun sau asupra nivelului de insulina(22).

Un alt studiu care a investigat rolul ALA drept cofactor al complexului piruvat-dehidrogenaza la pacienti sub- si supraponderali dupa testul de toleranta la glucoza a cercetat ca parametri finali insulinosensibilitatea, eficienta preluarii glucozei si nivelurile serice de lactat si piruvat. Tratamentul cu 600 mg ALA administrat de 2 ori/zi timp de 4 saptamani a dus la cresterea insulinosensibilitatii si a prevenit acumularea acizilor lactic si piruvic(23). S-a ridicat intrebarea daca eficienta dovedita dupa administrarea intravenoasa se observa si dupa administrarea orala. Intr-un studiu-pilot multicentric, placebo-controlat, cei 74 de participanti au fost randomizati in sase grupe care au primit fie cate 600 mg ALA p.o. cu o frecventa de o data (600 mg), de doua ori (1.200 mg) sau de trei ori pe zi (1.800 mg) timp de 4 saptamani, fie o cantitate echivalenta de placebo. Desi nu au existat diferente intre grupele care au primit doze diferite de ALA, la sfarsitul trialului a fost observata imbunatatirea preluarii de glucoza stimulate de insulina la pacientii care au primit ALA, rezultate fiind semnificative fata de grupurile care au primit placebo (+27%, p<0,01)(24). Cercetari experimentale indica faptul ca R-ALA este mai eficienta decat L-ALA in imbunatatirea insulinosensibilitatii. Pe un model animal de insulinorezistenta, hiperinsulinemie si dislipidemie (soareci Zucker cu obezitate), R-ALA administrat timp de 10 zile a crescut preluarea de glucoza cu 65%, fata de 29% cu cat a crescut preluarea dupa S-ALA8. Mai mult, R-ALA a redus semnificativ insulina plasmatica cu 17%, in timp de R-ALA a crescut nivelul insulinei cu 15%(25).

2. Nefropatia diabetica: actiunea hipoglicemianta si cea antioxidanta a ALA au fost cercetate atat la animale, cat si in studii la om. Initial, s-a sugerat ca ALA este eficient in preventia glomerulopatiei diabetice incipiente si protectia conferita este superioara celei conferite de doze crescute de vitamina C sau E. Intr-adevar, administrarea de ALA (30 mg/kg corp zilnic timp de 2 luni) la soareci carora li s-a indus diabet zaharat prin administrarea de Streptozotocina a reusit sa previna sau sa atenueze semnificativ cresterea albuminei excretate in urina, a cleareance-ului fractionat al albuminei, a volumului glomerular si a prevenit glomeruloscleroza prin reducerea continutului glomerular de transforming growth factor-β (TGF-β – citokina cu efect prosclerotic) si colagen tip 1α, la niveluri similare grupei de control (non-diabetice). In plus fata de vitaminele C si E, ALA a crescut considerabil continutul renal de glutation(26).

Un alt studiu a urmarit efectele administrarii cronice de ALA (7 luni) la soareci. Au fost formate 4 grupe: a) control (non-diabetic); b) diabet indus medicamentos, netratat ulterior; c) diabet indus medicamentos si ulterior tratat cu ALA; d) diabet indus medicamentos si ulterior tratat cu insulina. Comparativ cu grupa de control, soarecii diabetici netratati au dezvoltat dupa 7 luni de diabet o excretie urinara crescuta de albumina, un nivel crescut de TGF-β, proliferarea mezangiului glomerular si glomeruloscleroza in asociere cu depletie de glutation si acumularea de aldehida malonica in cortexul renal. ALA a prevenit sau ameliorat toate aceste modificari. Suplimentarea cronica cu ALA a ameliorat si hiperglicemia dupa primele trei luni de tratament, astfel incat valorile glicemice au variat intr-un interval (250-400 mg-dl) similar cu al grupei tratate cu insulina. In grupa tratata cu insulina, in pofida unui control glicemic superior, excretia urinara de albumina, continutul de TGF-β, expansiunea mezangiului glomerular si continutul renal de aldehida malonica au fost semnificativ crescute, iar continutul de glutation din corticala renala a fost semnificativ mai scazut raportat la grupa tratata cu ALA. Astfel, efectele renoprotectoare ale ALA au putut fi atribuite nu numai unui control glicemic mai bun atribuit ALA, ci reflecta probabil si efectul antioxidant. Este sugerat astfel ca efectul combinat antioxidant si hipoglicemiant poate preveni complicatiile diabetice renale sau de alt tip.

3. Neuropatia diabetica: in patogeneza neuropatiei diabetice au aparut dovezi tot mai puternice conform carora stresul oxidativ, rezultat prin producerea unei cantitati crescute de radicali liberi ai oxigenului si/sau deficiente ale mecanismelor antioxidante, este implicat in aparitia defectelor neurovasculare care stau la baza hipoxiei endoneurale si a disfunctiei neuronale ulterioare. Administrarea de antioxidanti fiziologici, inclusiv ALA, a reusit prevenirea defectelor neurovasculare asociate diabetului zaharat. Astfel, peroxidarea lipidelor demonstrata intr-un studiu in vitro joaca un rol important in progresia neuropatiei, iar administrarea de ALA a reusit sa reduca acest efect(27). Pe plan clinic, trei mari trialuri au fost efectuate pentru a demonstra efectul benefic al ALA in tratamentul neuropatiei diabetice – studiile ALADIN I-III (Alpha-Liphoic Acid in Diabetic Neuropathy). In primul studiu ALADIN (n = 328 de diabetici tip 2) a fost investigata eficacitatea si siguranta administrarii parenterale a ALA pacientilor cu diabet zaharat tip 2 si polineuropatie simptomatica. Cele patru grupe formate in urma randomizarii au primit ALA in doza de 1.200 mg, 600 mg, 100 mg sau placebo, pe o perioada de 3 saptamani. A fost evaluata imbunatatirea simptomatologiei folosind urmatoarele scale: TSS (Total Symptom Score), HPAL (Hamburg Pain Adjective List) si NDS (Neuropathy Disability Score). Datele obtinute sugereaza ca tratamentul cu ALA in doza de 600 mg/zi este bine tolerat si reuseste o reducere semnificativa a mai multor simptome ale neuropatiei diabetice periferice (durere, parestezie, senzatie de arsura). Doza de 100 mg/zi nu produce un efect superior efectului placebo, iar o doza de 1.200 mg/zi este asociata mai degraba cu o crestere a reactiilor adverse gastrointestinale decat cu un efect superior celui obtinut prin doza de 600 mg si in consecinta nu este recomandata(28).

ALADIN II a cercetat efectul administrarii orale cronice a ALA asupra parametrilor de conducere nervoasa si asupra deficitelor neuropatice la pacienti cu diabet tip 1 sau 2, cu polineuropatie simptomatica. Pacientii au fost randomizati in trei grupe si au primit pe o durata de 2 ani: ALA in doza de 600 mg o data pe zi, ALA de 600 mg de doua ori pe zi, respectiv placebo. Dintre parametri conducerii nervoase modificati, au atins semnificatie statistica in grupul tratat cu ALA urmatorii: cersterea vitezei de conducere nervoasa prin fibrele senzitive surale (3,7±4,2 m/sec. in grupul tratat cu 1.200 mg ALA, 3±3 m/sec. in grupul tratat cu 600 mg ALA, respectiv -0,1±4,8 m/sec. pentru placebo; p <0,05 in grupurile tratate cu ALA vs placebo), potentialele de actiune surale (s-au modificat corespunzator vitezei de conducere) si viteza de conducere nervoasa prin fibrele motorii tibiale (a crescut cu 1,2±3,8 m/sec. in grulul tratat cu 1.200 mg ALA, a scazut cu 0,3±5,2 m/sec. in grupul tratat cu 600 mg ALA, respectiv a scazut cu 1,5±2,9 m/sec. pentru placebo; p <0,05 ALA 1.200 mg vs placebo). Alti parametri determinati cum ar fi latenta fibrelor motorii tibiale, viteza de conducere prin fibrele senzitive tibiale si mai ales NDS nu s-au modificat semnificativ fata de placebo. Desi trialul nu a reusit sa confirme definitiv ipoteza ca ALA in administrare orala este eficient in compensarea deficitelor neuropatice (NDS), acesta imbunatateste parametrii conducerii nervoase, iar pacientii prezinta o toleranta buna la administrarea de lunga durata(29).

Trialul ALADIN III desfasurat pe o perioada de 7 luni a investigat eficacitatea si siguranta administrarii ALA conform schemei: 3 saptamani de administrare i.v. urmate de 6 luni de administrare orala. Un numar de 509 subiecti au fost randomizati in trei grupe si au primit: 600 mg ALA i.v. timp de 3 saptamani si in continuare 6 luni de ALA p.o. 3 x 600 mg/zi; 600 mg ALA i.v. 3 saptamani si apoi placebo de trei ori pe zi timp de 6 luni; placebo intravenos timp de 3 saptamani, urmat de placebo oral de trei ori pe zi timp de 6 luni. Rezultatele au aratat ca, desi nu au fost diferente semnificative intre grupe in evaluarea simptomelor subiective ale neuropatiei, tratamentul parenteral cu ALA timp de 3 saptamani este asociat cu reducerea semnificativa a deficitelor neuropatice si cu imbunatatirea functiei nervoase (reflectat de ameliorarea NDS). In plus, terapia orala consecutiva tinde sa pastreze statusul atins prin administrare parenterala. Efectul asupra simptomelor neuropatiei nu s-a distins semnificativ de grupul placebo, posibil datorita unei variabilitati crescute a evaluarii senzatiilor subiective intre centrele participante (n = 70), unui raspuns neasteptat de mare la placebo si ratei mari de drop-out (25% pana la sfarsitul studiului)(30).

Consecutiv studiilor farmacologice conform carora 1.800 mg ALA oral realizeaza un nivel plasmatic similar celui atins dupa 600 mg ALA i.v., studiul ORPIL (Oral Pilot) a evaluat eficacitatea si siguranta administrarii pe cale orala a acidului lipoic. Un numar de 24 de pacienti au fost randomizati in doua grupe si au primit timp de trei saptamani fie 600 mg ALA p.o. de trei ori pe zi, fie placebo. Simptomele neuropatiei periferice (durere, senzatie de arsura, parestezii) cuantificate folosind scalele TSS si NDS s-au imbunatatit semnificativ in grupul ALA. Acest studiu a demonstrat ca ALA, sub forma de preparat oral, este eficace in tratamentul neuropatiei diabetice si nu este util doar in mentinerea efectului parenteral(31).

In studiul SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy), 60 de pacienti cu polineuropatie diabetica mixta (senzitiva si motorie) au primit fie 600 mg ALA i.v. 5 zile/saptamana cu un total de 14 administrari, fie placebo. La sfarsitul trialului, grupul tratat cu ALA a manifestat o imbunatatire semnificativa a simptomelor (durere lancinanta, senzatie de arsura, parestezii) comparativ cu placebo (scadere medie a TSS: 5,7 pentru ALA versus 1,8 pentru placebo; p <0,001)(32). O metaanaliza efectuata de Ziegler si colaboratorii a adus argumente suplimentare pentru eficacitatea si siguranta tratamentului intravenos cu acid alfa-lipoic (600 mg/zi pentru 3 saptamani) in terapia neuropatiei diabetice simptomatice(33).

Disfunctia autonoma, o complicatie prezenta la cca 25% dintre diabetici, este asociata cu o crestere de aproximativ 5 ori a mortalitatii mai ales pe seama mortii subite. Preocuparea pentru prognosticul nefavorabil cardio-vascular al acestor pacienti a stat la bazele studiului DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie). Scaderea variabilitatii frecventei cardiace acompanieaza de timpuriu neuropatia autonoma la nivel cardiac. Consecutiv administrarii a 800 mg ALA, respectiv placebo pe o perioada de 4 luni, s-a putut arata ca administrarea ALA produce o imbunatatire a functiei autonome cardiace vs placebo(34).

4. Cataracta: Mecanismele de producere a cataractei diabetice sunt intr-o anumita masura diferite de cele ale cataractei senile. In cataracta diabetica se observa acumularea de produsi ai caii poliol in interiorul cristalinului care prin mecanisme osmotice atrag apa si electrolitii in interiorul cristalinului. Mai mult decat atat, stresul oxidativ are si el un aport esential in dezvoltarea cataractei diabetice. In cristalinul pacientilor cu diabet, atat nivelul de glutationperoxidaza-enzima ce realizeaza conversia formei oxidate a glutationului (GSSG) la forma redusa (GSH), pastrand astfel potentialul antioxidant al celulei, cat si nivelul vitaminei C sunt scazute, dovedind ca acestia au capacitati antioxidante scazute.

Acidul lipoic a inhibat activitatea aldozo-reductazei din cristalin intr-un experiment la soareci(35). Totusi, studii experimentale au demonstrat ca acumularea de sorbitol nu este factorul declansator al cataractei diabetice. Dovada o reprezinta efectul vitaminei E si al altor antioxidanti in preventia sau intarzierea aparitiei cataractei diabetice la animale, chiar si atunci cand nivelurile de sorbitol si fructoza ale cristalinului raman nemodificate. Toate aceste date dovedesc importanta stresului oxidativ in patogeneza cataractei si explica efectele benefice ale tratamentului cu ALA. Packer si colaboratorii au lansat ipoteza transportului formei oxidate a ALA pana la nivelul cristalinului, unde are loc conversia in forma redusa(36). Forma redusa are potentialul de a regenera acidul ascorbic din radicali ascorbil, iar acidul ascorbic la randul lui poate regenera vitamina E din radicali tocoferil.

Prin facilitarea refacerii vitaminelor C si E, respectiv prin utilizare scazuta a glutationului, se mentine balanta intre radicalii liberi de oxigen si substante antioxidante. Ipoteza este sustinuta de studii la soareci carora li s-a administrat butioninsulfoximin – un inhibitor al sintezei glutationului si inductor al cataractei. Administrarea ALA a mentinut nivelurile de glutation, acid ascorbic si α-tocoferol si a impiedicat aparitia cataractei(37).

5. Glaucomul: observatia conform careia pacientii cu glaucom au sistemul celular antioxidant compromis a dus la evaluarea efectului acidului lipoic in tratamentul acestei boli. Administrarea de ALA la 75 de subiecti cu glaucom cu unghi deschis, intr-o doza de 75 mg zilnic timp de 2 luni sau 150 mg zilnic timp de o luna, a imbunatatit semnificativ parametrii biochimici si functia vizuala (comparativ cu pacienti tratati doar hipotensiv local). Efectul a fost maximal in grupul care a primit doza superioara(38).

6 . Leziunile de reperfuzie post-ischemica: dupa ce o zona tisulara a fost supusa ischemiei – cum se intampla in cazul unui accident vascular cerebral sau infarct miocardic – o data cu liza trombului si reperfuzia tisulara, sunt eliberati in circulatia sistemica RLO care agraveaza leziunile existente. Eficienta DHLA in protectia fata de leziunile de reperfuzie a fost investigata si demonstrata. Un studiu la soareci a demonstrat ca la o saptamana dupa ischemie si reperfuzie cerebrala, parametri electrofiziologici s-au imbunatatit sub tratament cu ALA(39). Totusi, studii la animale care au evaluat concentratii diferite ale ALA (injectarea intracarotidiana a 3,03 mmoli, 6,06 mmoli, respectiv 60,6 mmoli ALA) pentru stabilirea dozei optime protective, au ridicat suspiciunea unui efect dual: protectiv in concentratii scazute, dar nociv in doze mai mari(40).

7. Intoxicatia cu ciuperci: pe o perioada de 15 ani au fost recrutati pacienti intoxicati cu ciuperci din familia Amanita si 41 dintre acestia au primit un tratament combinat: echilibrare hidroelectrolitica, lactuloza, penicilina i.v, hemodializa cu hemoperfuzie si ALA sau silibinina (substanta activa a preparatului Silimarina). Studiul a aratat ca tratamentul intensiv combinat a fost eficient atat in formele moderate ale intoxicatiei, cat si in cele severe(41). Totusi, studii ulterioare sunt necesare pentru a proba acest efect si a stabili rolul ALA in recuperarea dupa intoxicatia cu ciuperci din specia Amanita.

8. Hepatopatia alcoolica: posibilul efect hepatoprotectiv al ALA observat in cazul intoxicatiilor cu ciuperci a fost evaluat in tratamentul hepatopatiei alcoolice. Intr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, nu s-a confirmat insa eficienta ALA in evolutia acestei afectiuni(42).

9. Functia cognitiva: in patogeneza bolilor neurodegenerative se recunoaste implicarea proceselor oxidative, de aici rezultand alternative terapeutice. Potentialul antioxidant califica ALA ca modulator terapeutic la pacientii cu dementa. Un studiu la soareci maturi a aratat ca suplimentarea cu ALA imbunatateste memoria pe termen lung, efect care nu a fost observat dupa administrarea la soareci tineri. Datele sugereaza ca ALA este eficient in ameliorarea deficitelor de memorie rezultate prin degenerare neuronala(43).

Pe langa rolul de cofactor al enzimelor mitocondriale, inclusiv al piruvatdehidrogenazei si al α-cetoglutaratdehidrogenazei, ALA a demonstrat o varietate de proprietati:

– creste productia de acetilcolina (Ach) prin activarea acetilcolintransferazei;

– creste preluarea de glucoza, respectiv creste disponibilul de acetil-CoA necesar productiei de Ach;

– creste nivelul de glutation;

– cheleaza metale ce poseda proprietati redox, inhiband astfel formarea anionului peroxid si a radicalilor hidroxil;

– capteaza produsii de peroxidare lipidica;

– capteaza radicalii liberi de oxigen moduland procese inflamatorii;

– are efect protectiv fata de unele substante chimice cu potential nociv neuronal (N-methyl-D-aspartat).

Toate aceste proprietati indica spre un posibil rol benefic al administrarii acidului lipoic in tratamentul unor boli degenerative, atat prin ameliorarea disfunctiei cognitive induse prin scaderea disponibilului de Ach, cat si prin incetinirea progresiei acestor boli. Totusi, lipsesc trialurile controlate care sa confirme acest efect benefic si in consecinta nu au existat dovezi solide pentru aprobarea administrarii ALA la pacientii cu dementa(44).

Concluzii

ALA reprezinta o substanta cu mare potential terapeutic. Dincolo de posibila ameliorare a sindromului metabolic (prin imbunatatirea insulinosensibilitatii, ameliorarea dislipidemiei aterogenice, scadere ponderala etc.) si rolul in preventia bolilor cardiovasculare, exista studii care au aratat efectele benefice ale ALA in tratamentul bolilor neurodegenerative, precum si in prevenirea leziunilor induse de ischemie sau de intoxicatii chimice. Date clinice certe sunt insa asteptate inca pentru a valida unele din aceste indicatii deosebit de interesante.

Totusi, date solide exista in legatura cu indicatia ALA in tratamentul neuropatiei diabetice. Evidenta este concludenta, corespunzand nivelului 1 (studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo, precum si metaanalize( 33)) si gradului A (tratament de prima intentie in monoterapia neuropatiei diabetice). La aceasta se adauga experienta clinica favorabila a numeroase centre, printre care si a centrului nostru. Desi cu cativa ani in urma tratamente patogenetice ale neuropatiei diabetice precum inibitori de protein kinaza C45 sau aldozo-reductaza au trezit mult entuziasm, datele clinice actuale au redus mult euforia initiala(46). Tratamentul cu ALA capata astfel cu atat mai multa importanta, cu cat este unul dintre putinele tratamente ale neuropatiei diabetice care se adreseaza cauzelor si nu doar simptomelor. Schemele de tratament cele mai utilizate presupun inceperea tratamentului cu administrare intravenoasa (600 mg/zi pentru o perioada de 2-4 saptamani), urmata de administrare orala (600 mg/zi pe perioade individualizate).

Bibliografia poate fi consultata la autorul articolului.

 Dr. Alexandra Pop, dr. Alin Ştirban, dr. Simona Nandrean

 http://medic.pulsmedia.ro/article–x-Tratament-Acidul_alfa_lipoic_-_ce_este_posibil,_ce_este_cert–6182.html

Posted in: Uncategorized