Benfotiamina in tratamentul complicatiilor diabetice si cardiovasculare

Posted on August 4, 2009

0



Abstract

Benfotiamine, the liposoluble vitamin B1 (thiamine), found first applications in the treatment of beri-beri disease and supplementation in states that imply a thiamine deficiency, like alcoholic neuropathy. Later on, it became an important componen for the treatment of diabetic neuropathy. Numerous in vitro data emphasized the protective role of benfotiamine against hyperglycemia-induced damage in different cell types. Especially beneficial effects on endothelial function have attracted much of the attention. Recent clinical data bring evidence that benfotiamine prevents posprandial endothelial dysfunction and adipokine dysregulation in people with type 2 diabetes mellitus. This qualifies benfotiamine as a potential substance that protects against atherosclerosis and insulin resistance.

Rezumat

Benfotiamina, vitamina B1 liposolubila, si-a gasit primele aplicatii in tratamentul bolii beri-beri ca supliment in boli ce implica o deficienta tiaminica, precum neuropatia alcoolica. Mai apoi a devenit un component important al terapiei neuropatiei diabetice. Numeroase date in vitro au demonstrat efecte protective ale benfotiaminei fata de modificarile patologice induse de hiperglicemie in diverse celule. in special efectele benefice asupra functiei endoteliale au atras atentia. Date clinice recente au aratat ca benfotiamina este capabila sa protejeze impotriva disfunctiei endoteliale si a scaderii post-prandiale a adiponectinei la pacienti cu diabet zaharat tip 2. Aceste noi informatii califica benfotiamina ca avand un potential rol in protectia anti-aterosclerotica si imbunatatirea insulinosensibilitatii.

Introducere

Tiamina, vitamina B1, este necesara homeostaziei oricarei celule a organismului si reprezinta un cofactor esential al multor enzime implicate in sinteza acizilor nucleici, a ATP-ului, a unor factori antioxidanti, neurotransmitatori sau in metabolismul glucidic(1). Un rol important in metabolizarea glucozei il joaca enzima transketolaza care directioneaza glucoza inspre calea pentozofosfat( 2).

in cadrul hiperglicemiei, organismul incearca sa metabolizeze in mod accelerat glucoza. Acest lant de reactii chimice contribuie la scaderea glicemiei, dar genereaza totodata o serie de produsi intermediari toxici care intra la randul lor in calea de degradare poliol, hexozamina, diacilglicerol – protein-kinaza C, respectiv duc la sinteza asa-numitilor produsi avansati de glicozilare (advanced glycation end products – AGE)(2). Cele 4 cai de degradare mentionate mai sus sunt implicate in patologia complicatiilor diabetului zaharat, cu un accent deosebit pe AGE(3,4). Acestia din urma sunt o clasa heterogena de substante care rezulta din glicozilarea neenzimatica a proteinelor, lipoproteinelor sau acizilor nucleici. Un exemplu de precursor al AGE este hemoglobina glicozilata. AGE se situeaza la capatul unui lant de reactii chimice ai caror produsi intermediari sunt asanumitele baze Schiff, precum si produsii Amadori si constituie substante deosebit de stabile chimic. Aceasta proprietate ii face rezistenti la degradare si duce la acumularea lor in organism. AGE provin fie din surse exogene (alimentatie, fumat), fie sunt sintetizati endogen. Concentratii crescute de AGE pot fi masurate, printre altele, la pacienti cu diabet zaharat (surplus de substrat – glucoza) sau in cadrul insuficientei renale (eliminarea AGE se face preponderent renal). Efectele patologice ale AGE rezida in primul rand in faptul ca substantele astfel modificate isi pierd o parte din proprietati (ex. enzime, proteine structurale, acizi nucleici etc.). in al doilea rand, o serie de celule (endoteliale, adipocite, monocite etc.) poseda receptori de suprafata pentru AGE (RAGE). Prin legarea AGE de acesti receptori, sunt stimulate stresul oxidativ si inflamatia si se declanseaza reactii care in final dau nastere disfunctiei endoteliale si adipocitare.

Transketolaza activata de tiamina introduce glucoza in ciclul pentozo-fosfat, scotand-o din seria de reactii care duce la producerea de metaboliti toxici(2). Mai mult decat atat, ciclul pentozo-fosfat duce la sinteza unor precursori ai unor factori antioxidanti sau ai acizilor nucleici( 1). Astfel, tiamina directioneaza glucoza inspre cai de metabolizare care nu numai ca nu sunt toxice, dar duc la producerea de substante esentiale pentru organism.

Benfotiamina (BT) este o allitiamina, un derivat liposolubil de tiamina cu o biodisponibilitate mult superioara acesteia si de aceea este preferata in tratamentul clinic. in timp ce structura tiaminei consta dintr-o grupare pirimidinica atasata printr-o grupare metil de un inel tiazolic, benfotiamina contine un inel tiazolic deschis care va fi inchis prin reducere in interiorul organismului in timpul pasajului prin bariera mucoasei intestinale, ducand astfel la formarea tiaminei(5).

Deficitul de tiamina

Hipovitaminoza B1 duce in forma extrema la aparitia bolii beri-beri si are drept cauze deficiente in nutritie sau alcoolism. in formele cu manifestari clinice discrete, deficitul de tiamina are ca urmare o scadere a sintezei de acizi nucleici, o productie redusa de ATP, o crestere a stresului oxidativ, manifestari nervoase si, posibil, tulburari in metabolismul glucidic. Doua studii efectuate pe grupe de pacienti cu diabet zaharat din Japonia(6) si Ungaria(7) au raportat un deficit de tiamina in aceasta grupa populationala. Peste 75% dintre pacientii cu diabet zaharat (DZ) au valori serice ale vitaminei B1 sub limita normala(6,8) si asta in contextul unei nevoi crescute comparativ cu populatia non-diabetica. Un raport de caz din Statele Unite a evidentiat la o pacienta de 13 ani cu diabet nou manifestat un deficit de tiamina responsabil pentru encefalopatia persistenta chiar si dupa echilibrarea cetoacidozei(9).

Tiamina: surse, absorbtie, biodisponibilitate. Tiamina se intalneste in concentratii crescute in muschi, inima, ficat, rinichi si creier(1). Forma activa este difosfatul de tiamina care constituie cofactorul diferitelor enzime. Absorbtia tiaminei are loc cu precadere in jejun si ileon. Mecanismul de transport transenteral este unul dual, cu o componenta activa consumatoare de energie si dependenta de fluxul de Na+ (in cantitati de sub 2 μmol), cu o cinetica de saturare si o difuzie pasiva la doze mai mari(10). Tiamina va fi apoi difosforilata preponderent intracelular de difosfokinaza tiaminica(1). Excesul de tiamina este excretat in urina(5).

Profil farmacologic si biodisponibilitate

Interactiuni cu alte medicamente nu au fost raportate. Date legate de toxicitate arata un profil bun, iar in literatura nu au fost descrise cazuri de intoxicatii sau reactii adverse majore. Doza si administrare: doza terapeutica variaza intre 150 si 450 mg/ zi in 1-3 doze. O contraindicatie a terapiei cu benfotiamina (si prudenta in tratamentul cu vitamine in general) sunt bolile maligne, unde stimularea productiei acizilor nucleici ar putea duce la o crestere a replicarii celulare. Studii de biodisponibilitate arata ca valorile plasmatice maxime dupa benfotiamina sunt de 5-6 ori superioare celor atinse dupa administrarea de tiamina hidroclorid(5,11), iar timpul de injumatatire este comparabil pentru cele doua substante. Concentratia maxima Tmax pentru benfotiamina este de 35-40 min., iar pentru tiamina, de 70 min.(11), aratand ca benfotiamina este absorbita mai rapid.

Date provenind din studii pe animale sugereaza ca incorporarea tisulara este superioara dupa administrarea de benfotiamina comparativ cu cea dupa administrarea de tiamina hidroclorid( 12). La oameni, dupa administrarea de benfotiamina in comparatie cu administrarea de tiamina, incorporarea in eritrocite a fost de 6,8 ori mai pronuntata, iar excretia urinara de 10 ori crescuta(11).

Studii preclinice cu benfotiamina/tiamina

Diferite studii preclinice au investigat cu precadere actiunea protectoare a benfotiaminei fata de efectele daunatoare ale hiperglicemiei asupra disfunctiei neuronale si endoteliale, stresului oxidativ, precum si a sintezei de AGE. Date in vitro publicate de Hammes, Brownlee si colaboratorii(2) demonstreaza ca benfotiamina blocheaza trei patomecanisme majore ale hiperglicemiei: calea hexozamina, calea diacilglicerol (care duce la activarea protein-kinazei C si a factorului nuclear-kB) si sinteza de AGE. intr-un alt studiu a putut fi aratat ca tiamina corecteaza deficitul de replicare a celulelor retinale bovine, precum si a celulelor endoteliale provenind din vena ombilicala, cand acestea sunt supuse hiperglicemiei( 13). Benfotiamina corecteaza diferentierea celulelor endoteliale progenitoare cultivate in conditii de hiperglicemie printr-un mecanism dependent de semnalizarea Akt/FoxO(14). intr-un alt studiu, atat tiamina, cat si benfotiamina au imbunatatit replicarea si au redus formarea de AGE in celule endoteliale cultivate in conditii de hiperglicemie(15).

Tiamina poate, de asemenea, preveni proliferarea celulelor musculare netede supuse hiperglicemiei (prevenind astfel ingrosarea patologica a peretelui vascular)( 16), iar deficitul de tiamina induce stres al reticulului endoplasmatic neuronal, explicand partial modificarile neuronale aparute in conditii de hiperglicemie( 17). Date provenind din studii in vivo pe animale au aratat ca benfotiamina previne retinopatia(2) si nefropatia( 18) diabetica si reduce formarea de AGE(19). Un studiu efectuat la sobolani cu diabet indus prin administrarea de streptozotocina sugereaza ca benfotiamina antagonizeaza stresul oxidativ cerebral determinat de diabet prin intermediul unor mecanisme independente de AGE, factorul tisular (tissue factor) si TNF- α(20).

La soarecii cu diabet indus de streptozotocina si ischemie a membrelor inferioare, tratamentul cu benfotiamina a fost in masura sa imbunatateasca vindecarea leziunilor ischemice, mecanismele fiind legate de stimularea angiogenezei prin intermediul protein kinazei B/ Akt, inhibarea apoptozei si cresterea numarului celulelor endoteliale progenitoare( 21). La sobolanii cu deficit de tiamina a fost descrisa o oxidare scazuta a glucozei si o eliberare diminuata a insulinei, efecte care au putut fi contracarate prin administrarea de tiamina(22,23).

Intr-un alt studiu(19), sobolani cu diabet indus de streptozotocina au demonstrat si o deteriorare a functiei nervoase la 3 si la 6 luni. Acest efect, impreuna cu formarea de AGE, a putut fi prevenit prin administrarea de benfotiamina, dar nu de tiamina. Aceasta superioritate a benfotiaminei a fost pusa pe seama biodisponibilitatii ei tisulare crescute. Totusi, date recente pun sub semnul intrebarii superioritatea absoluta a benfotiaminei fata de tiamina(24,25). La sobolanii cu diabet indus de streptozotocina, tiamina a prevenit cresterea plasmatica a colesterolului si trigliceridelor, un efect explicat printr- o absorbtie mai buna a tiaminei din sangele venos portal(25). in concordanta cu aceste date, a avut loc o blocare diferita a sintezei de AGE: in timp ce tiamina a redus sinteza de AGE proveniti din metilglyoxal (carboximetil-lizina si carboxietil-lizina), benfotiamina nu a influentat sinteza de AGE proveniti din metabolismul lipidic(24).

Studii clinice

Influente asupra functiei cardiace. Un studiu clinic a demonstrat ca substitutia de tiamina (100 mg de doua ori pe zi intravenos pentru 7 zile, urmata de o administrare orala in doza de 200 mg/ zi pentru urmatoarele 6 saptamani) la persoane cu insuficienta cardiaca (clase NYHA 2-4) si deficit de tiamina datorita tratamentului cronic cu diuretice, a imbunatatit fractia de ejectie cu 22%(26). intr-adevar, tratamentul diuretic pare sa creasca totodata eliminarea tiaminei, predispunand la hipovitaminoza(27).

Tratamentul neuropatiei diabetice si alcoolice

Benfotiamina este folosita de mai multe decenii in tratamentul neuropatiei diabetice( 28). intr-un studiu interventional randomizat, cross-over, placebo controlat, cu durata de 12 saptamani, efectuat asupra a 24 de pacienti cu neuropatie diabetica, a fost administrata o combinatie zilnica de benfotiamina (40 mg), hidroclorid de piridoxina (90 mg) si ciancobalamina (0,25 mg). Rezultatul a fost o imbunatatire a vitezei de conducere nervoasa(29). intr-un design asemanator a fost testata eficacitatea benfotiaminei (400 mg/zi pentru 3 saptamani) la 40 de pacienti cu neuropatie diabetica. O imbunatatire a parametrilor neurologici (simptome, nivelul de perceptie a vibratiilor) a putut fi detectata(30).

intr-un studiu clinic open-label, 36 de pacienti cu neuropatie diabetica dureroasa au fost impartiti in mod egal in 3 grupuri, primind un tratament cu o combinatie vitamina B6, B12 si benfotiamina in doza mare (corespunzand la 320 mg benfotiamina/zi), in doza medie (corespunzand la 120 mg benfotiamina/zi) sau benfotiamina in monoterapie (150 mg/zi) pe durata a 6 saptamani. Un efect benefic asupra neuropatiei a putut fi detectat in toate cele trei grupuri(28).

Pentru a testa eficacitatea tratamentului cu benfotiamina in neuropatia alcoolica, 84 de persoane au fost randomizate in 3 grupuri si tratate pentru 8 saptamani, dupa cum urmeaza: grupul 1 a primit benfotiamina 320 mg/zi pentru 4 saptamani urmata de 120 mg/zi, grupul 2 a primit preparatul combinat Milgamma N in doza zilnica de 320 mg benfotiamina, 720 mg piridoxina si 2.000 μg ciancobalamina pentru primele 4 saptamani, urmata de doze zilnice de 120 mg benfotiamina, 270 mg piridoxina si 750 μg ciancobalamina pentru 4 saptamani, grupul 3 a primit placebo. Functia motorie si paralizia, alaturi de scorul neuropatic general, au putut fi semnificativ imbunatatite doar in grupul tratat cu benfotiamina in monoterapie.

O explicatie a acestor rezultate ar putea fi o competitie a vitaminelor B6 si B12 cu activitatea benfotiaminei(31).

Terapia anemiei megaloblastice tiamino-sensibila

Un raport al doua cazuri cu anemie megaloblastica tiamino-sensibila (o boala caracterizata, de asemenea, prin surditate si diabet) urmarite pe o perioada de 15 ani a aratat ca substitutia cu tiamina a intarziat inceperea tratamentului cu insulina cu 7-10 ani(32). Mecanismele par sa fie legate de actiunea insulinostimulatoare si protectiva a tiaminei asupra celulelor beta pancreatice(33). Totusi, aceasta actiune protectiva pare sa devina evidenta doar in contextul existentei unei secretii cel putin partial pastrate a pancreasului, deoarece un alt studiu efectuat la pacienti cu tipul 1 de diabet nu a reusit sa deceleze imbunatatiri metabolice sub tratamentul cu o tiamina liposolubila (benzoil-oximetil-thiamina, 50 mg/zi pentru 3 luni)(33).

Functia vasculara si insulinorezistenta

Intr-un studiu recent efectuat de grupa noastra de cercetare am putut arata ca tratamentul cu benfotiamina chiar si de scurta durata (1.050 mg/zi pentru 3 zile) contracareaza disfunctia endoteliala post-prandiala la pacienti cu diabet tip 2(34). Acelasi tratament a fost in masura sa previna deteriorarea post-prandiala a concentratiei de adiponectina, precum si cresterea concentratiei sangvine de AGE si a stresului oxidativ(35), confirmand la oameni ipoteza generata de Hammes, Brownlee si colaboratori prin experimente la soareci(2).

Discutii

Se presupune ca cel putin patru mecanisme sunt raspunzatoare pentru deficitul de tiamina la pacientii cu DZ: (1) aport scazut (alimentatie necorespunzatoare), consum crescut datorita (2) necesitatii crescute de metabolizare a glucozei, precum si (3) a nevoii de neutralizare a stresului oxidativ si (4) clearance crescut din cauza modificarilor morfologice renale si a tratamentul diuretic. Deficitul de tiamina demonstrat de Thornalley si colaboratori(8) pare a se datora unui clearance crescut al tiaminei, iar autorii lanseaza si ipoteza ca acest deficit nu poate fi detectat intotdeauna prin metode conventionale (masurarea activitatii transketolazei eritrocitare), sugerand subestimarea acestui fenomen.

Valori scazute ale tiaminei au putut fi detectate insa nu doar la pacientii cu diabet zaharat, ci si la pacientii cu insuficienta cardiaca, iar alte categorii de pacienti care necesita tratament diuretic par sa fie, de asemenea, predispuse deficientei(27). Dar tocmai pacientii cu insuficienta cardiaca par sa profite in mod deosebit de substitutia vitaminica(26), sugerandu-ne necesitatea de a evalua cu mai multa grija o substitutie vitaminica la aceasta grupa populationala.

La copiii si tinerii cu cetoacidoza in cadrul manifestarii unui DZ tip 1 si encefalopatie rezistenta la tratamentul normoglicemiant, deficitul de tiamina poate sa constituie un factor important de agravare a encefalopatiei, iar substitutia vitaminica duce rapid la ameliorarea simptomelor(9), sugerand rolul neuroprotectiv al acesteia chiar si in substitutia de scurta durata. Benfotiamina a devenit in ultimii ani un partener important in tratamentul neuropatiei diabetice, in special al formelor incipiente, doza folosita situandu- se intre 150 si 450 mg/zi. Cu toate acestea, mecanismele exacte ale actiunii benfotiaminei ramasesera speculative pana la aparitia studiului lui Hammes si Brownlee(2). Aceste date ne-au dat posibilitatea nu doar de a intelege mecanismele, ci si de a extinde in continuare spectrul investigatiilor la oameni. Studiul efectuat de grupa noastra de cercetare la pacienti cu diabet zaharat tip 2 a aratat ca tratamentul cu benfotiamina previne disfunctia endoteliala(34), stresul oxidativ, scaderea concentratiei de adiponectina si cresterea concentratiei de AGE in sange dupa o masa bogata in AGE. Este cunoscut insa ca disfunctia endoteliala duce in mod acut la scaderea fluxului sangvin catre organe si in mod cronic la aparitia aterosclerozei(36). Studiul nostru sugereaza astfel ca benfotiamina are efecte benefice asupra functiei endoteliale si probabil asupra dezvoltarii aterosclerozei la acesti pacienti.

in studiul nostru, tratamentul cu benfotiamina a prevenit cresterea concentratiei post-prandiale de AGE. in felul acesta, benfotiamina ar putea preveni efectele nefaste legate de acumularea de AGE in peretele vascular (ingrosarea acestuia si pierderea elasticitatii), pierderea activitatii unor enzime, activarea inflamatiei, modificari la nivel transcriptional si genetic etc. De asemenea, studiul nostru a aratat ca efectele benefice ale benfotiaminei se intind dincolo de blocarea sintezei de AGE si imbunatatirea functiei endoteliale, cuprinzand proprietati antioxidative, precum si de mentinere a concentratiei post-prandiale a adiponectinei(35). Adiponectina, o adipokina secretata de celulele adipoase, joaca un rol important in pastrarea sensibilitatii la insulina, precum si in protectia cardiovasculara(37). Pacientii cu DZ au in mod paradoxal o concentratie scazuta de adiponectina si orice scadere suplimentara, fie ea si tranzitorie, poate fi in detrimentul organismului.

Prin efectele benefice ale benfotiaminei asupra concentratiei de adiponectina, studiul nostru sugereaza ca aceasta ar putea juca un rol important in pastrarea sau refacerea insulinosensibilitatii la pacienti cu DZ. Coroborate cu date preexistente, care arata ca tiamina sustine functia secretorie a celulelor beta pancreatice(32), este interesant de urmarit in studii ulterioare daca benfotiamina constituie o interventie care sa se adreseze celor doua probleme majore ale pacientului cu diabet zaharat tip 2: insulinorezistenta si eventual deficitul secretor de insulina. Datele noastre sunt primele, demonstrand la oameni efecte benefice ale benfotiaminei asupra functiei endoteliale, precum si asupra valorilor adiponectinei si sunt sustinute de numeroase date in vitro. Studii de lunga durata si cu un numar mai mare de pacienti sunt insa necesare pentru a demonstra definitiv aceste efecte.

Date preliminare la animale diabetice sugereaza, de asemenea, ca tratamentul cu benfotiamina accelereaza vindecarea leziunilor aparute pe membre ischemice(21), deschizand astfel un nou potential domeniu de tratament cu benfotiamina. Prin urmare, substitutia cu benfotiamina la pacienti cu DZ are efecte benefice documentate in tratamentul neuropatiei diabetice. Substitutia la scara larga in populatia diabetica si cea cu insuficienta cardiaca este in principiu logica, dar efectele pozitive raman sa fie demonstrate prin studii de mai mare anvergura. Doua din ipotezele deosebit de interesante sunt ca benfotiamina poate preveni disfunctia vasculara (si astfel ateroscleroza) si poate contribui la modularea insulinosensibilitatii, studii suplimentare fiind insa necesare pentru a aduce dovezi definitive.

http://medic.pulsmedia.ro/article–Tratament-Benfotiamina_in_tratamentul_complicatiilor_diabetice_si_cardiovasculare–6139.html